多西他赛联合顺铂诱导化疗治疗局部晚期鼻咽癌

早期鼻咽癌患者单纯放疗效果较好，中晚期患者疗效较差。放化疗联合是提高疗效的有效办法。传统的诱导化疗方案是以顺铂为基础的PF(顺铂+5-氟尿嘧啶)方案。尽管诱导化疗可取得较高的局部缓解率，并有提高局部晚期鼻咽癌PFS和无复发生存率的趋势，但在目前绝大多数的随机对照研究中，诱导化疗并不能提高患者的总生存率[1-2]。如何优化化疗方案及强度，减少远处微转移灶，有望提高患者的总生存率。为此，本研究拟评价TP(多西他赛+顺铂)方案与PF方案诱导化疗及顺铂单药同期放化疗治疗局部晚期NPC的疗效、不良反应及耐受性，以期找到可提高局部晚期NPC疗效的新方案。

1资料与方法

1.1一般资料：本研究入组条件：病理确诊为鼻咽癌初诊患者;年龄18～70岁;临床分期为Ⅲ～Ⅳ期;一般情况良好：KPS≥70分;肝肾功能正常：ALT和AST<正常的2倍;肌酐清除率≥60 ml/min。血常规正常：白细胞≥4×109/L，血小板≥100×109/L;治疗前及治疗中没有合并其他肿瘤或发生远处转移。2008年1月～2010年11月我院共收集63例入组条件符合的鼻咽癌患者。随机分成两组，TP组31例，PF组32例。

1.2治疗方法：化疗：两组均接受2个疗程的诱导化疗。TP组：多西他赛75 mg/m2第1天静脉滴注，顺铂80 mg/m2第1天静脉滴注，每4周为1个疗程。多西他赛化疗前1天、化疗当天以及化疗后1天均进行预处理(口服地塞米松7.5 mg)。PF组：顺铂80 mg/m2第1天静脉滴注，5-氟尿嘧啶800 mg/m2，第1～5天静脉滴注。每4周为1个化疗周期。患者出现3度以上骨髓抑制，下1个疗程给予调整剂量为原来的80%。诱导化疗2个疗程后休息2周，然后开始行同期放化疗，同期使用顺铂30 mg每周化疗，共6～7次。放疗：鼻咽原发灶GTVnx剂量70 Gy，阳性淋巴结GTVnd剂量66～70 Gy，临床靶区CTV1剂量60 Gy，临床靶区CTV2剂量50 Gy。

1.3毒性反应评价：比较两组治疗急性毒性反应，皮肤、黏膜及唾液腺毒性采用RTOG急性放射损伤分级标准，系统毒性采用WHO抗癌药物不良反应的分级标准(CTC3.0)。评价患者每个疗程较严重毒性反应等级，记录≥3级毒性反应。

1.4疗效评价：患者2程诱导化疗后及放疗后3个月均复查CT或MR评价原发灶及淋巴结缩小情况。疗效评价标准根据WHO实体瘤近期疗效评价标准[3]，分为完全缓解(CR)：可见病灶完全消失，至少维持4周以上;部分缓解(PR)：肿块缩小50%，维持4周以上，无新病灶出现，无任何病灶的增长恶化。以(CR+PR)计算有效率。

1.5统计学分析：采用Kaplan-Meier分析计算总生存率、无远处转移生存率及无瘤生存率，生存差异采用Log-rank检验。用χ2检验比较两组治疗毒性的发生率，检验水准为双侧P<0.05。采用SPSS13.0统计软件进行分析。

2结果

2.1治疗顺应性及毒性反应：TP组中共有29例完成了2个疗程的诱导化疗，有2例因骨髓抑制较严重仅完成1个疗程诱导化疗。23例(74.2%)患者按计划完成了7个疗程同期化疗，27例(87.1%)患者完成了6个疗程以上同期化疗，29例(93.5%)患者完成了5个疗程以上同期化疗。白细胞下降或口腔黏膜反应是同期化疗不能顺利完成的主要原因。PF组中所有患者均按计划完成了2个疗程的诱导化疗。26例(81.2%)患者完成了7个疗程同期化疗，30例(93.8%)患者完成了6个疗程以上同期化疗，32例(100%)患者均完成了5个疗程以上同期化疗。口腔黏膜反应是同期化疗不能顺利完成的主要原因。患者放化疗期间TP组和PF组发生3级以上急性毒性反应分别为64.5%(20/31)与34.4%(11/32)，P=0.003。其中TP组出现11例4级骨髓抑制，经使用G-CSF治疗后好转，PF组未出现4级毒性反应。贫血和血小板减少两组发生率均较低，差异无统计学意义(P>0.05)。两组主要的非血液血毒性为胃肠道反应及口腔黏膜炎，而肝肾功能的损害较轻微，PF组出现1例3级肝功能损害主要与患者合并病毒性肝炎有关。两组患者均未出现治疗相关性死亡。

2.2近期疗效与生存情况：TP组和PF组2程诱导化疗后鼻咽原发灶有效率分别是93.5%和93.8%，淋巴结有效率均是100%。放疗后3个月评价，两组无论鼻咽原发灶或淋巴结均达到100%有效率。TP组鼻咽原发灶有1例残留和淋巴结有2例残留，CR率分别是96.8%和92.6%;PF组鼻咽原发灶有2例残留和淋巴结有1例残留，CR率分别是93.8%和96.3%。截止至2013年2月，中位随访时间28个月(6～40个月)，全部患者完成随访。TP组出现1例死亡，4例出现远处转移，1例出现鼻咽和淋巴结复发，1例出现淋巴结复发。PF组出现1例死亡，6例远处转移，2例鼻咽复发和1例淋巴结复发。TP组和PF组2年总生存率、无远处转移生存率和无瘤生存率分别为93.5%与93.8%，P>0.05、90.3%与81.3%，P>0.05和83.5%与78.1%，P>0.05，差异无统计学意义。

3讨论

早期鼻咽癌单纯放疗可以取得较好的疗效，5年生存率达80%以上[4]。然而大部分鼻咽癌患者就诊时已是晚期，单纯放疗疗效较差，放化疗综合治疗可以显著提高疗效。然而，随着调强适形放疗的广泛应用，远处转移成为局部晚期鼻咽癌失败的主要原因。诱导化疗能使患者早期接受全身治疗，控制亚临床转移灶，从而减少远处转移发生率并有望提高生存率。研究报道，紫杉醇对头颈部肿瘤及鼻咽癌显示出较高的有效率，且肾毒性及胃肠道毒性较低。几项头颈部鳞癌的Ⅲ期临床研究显示，使用TPF方案诱导化疗相比PF方案，提高了生存率[5-7]。然而，使用三种药物联合化疗，3级以上毒副反应明显升高，患者耐受性较差。Hui等[8]进行了一项随机Ⅱ期临床研究，结果显示使用TP方案诱导联合同期放化疗对比单纯同期放化疗明显提高了生存率(94.1%vs.67.7%，P=0.012)，尽管不良反应仍较高，但耐受性较好。然而该研究并没有使用PF方案诱导化疗作为对照。为此，本研究在该方案的基础上，以PF方案诱导化疗作为对照组，结果显示TP方案与PF方案近期疗效相似且TP组和PF组2年总生存率、无远处转移生存率和无瘤生存率分别为96.7%与96.3%，P>0.05、90.3%与81.3%，P>0.05和83.5%与78.1%，P>0.05，差异无统计学意义。尽管TP组出现了较高的血液学毒性，且出现了11例4级骨髓抑制，但通过对症治疗后能恢复正常。本研究显示，使用多西他赛联合顺铂(TP)对比顺铂联合氟尿嘧啶(PF)诱导化疗具有相似的近期疗效。而不良反应可以接受，耐受性较好。但本研究病例数较少，且随访时间较短，其远期疗效仍有待进一步观察。有必要进一步开展大样本的多中心随机对照研究明确其在局部区域晚期鼻咽癌治疗中的地位。而其是否可以代替PF方案用于鼻咽癌的辅助治疗，并使患者生存获益呢?这或许是我们进一步研究的方向。

4参考文献

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