FOLFIRI治疗转移性大肠癌37例临床研究

作者:陈映霞,秦叔逵,王琳

作者单位：解放军第81医院全军肿瘤中心，江苏 南京 210002          【摘要】  　　［目的］ 观察国产伊立替康联合5-Fu和亚叶酸钙组成的FOLFIRI方案治疗晚期大肠癌的有效性及安全性。［方法］ 应用FOLFIRI方案治疗有客观病灶的转移性大肠癌患者共37例。FOLFIRI方案具体用法为：国产伊立替康150mg/m2~180mg/m2，静脉滴注 d1，5-Fu 400mg/m2静脉推注 d1，d2，1200mg/m2 持续静脉滴注46h，四氢叶酸钙注射液 200mg/m2静脉滴注d1，d2。2周重复用药。 ［结果］ 全组共完成201个周期（平均5.43±2.78）。33例患者可以评价疗效，37例患者可评价耐受性。PR8例，SD13例，PD 12例，有效率24.2%。其中一线治疗患者有效率达41.7%，疾病进展时间（TTP）为3～18个月（中位TTP 5.5个月）。生存时间为2.5～22个月（中位生存期15.0个月）。常见毒副反应为血液学毒性（白细胞下降48.6%，Ⅲ度白细胞下降占5.4%）和腹泻(21.6%)。［结论］ 以国产伊立替康为基础的FOLFIRI方案治疗转移性大肠癌疗效较好，特别是一线治疗效果明显，同时副作用能够预见、可逆并易于处理。

【关键词】  大肠肿瘤　伊立替康　药物疗法

　　晚期大肠癌患者通过有效化疗能明显延长生存期，改善生活质量。伊立替康（CPT-11）是治疗晚期大肠癌的有效药物，以其为主的联合方案治疗晚期大肠癌经国外大规模临床研究证明疗效可靠， IFL和FOLFIRI方案已是目前的标准治疗方案，疗效肯定，通过改变伊立替康的用法降低了腹泻发生率，治疗顺应性佳。我科自2003年至2005年用国产CPT-11（艾力）联合5-Fu/CF组成FOLFIRI方案治疗晚期大肠癌37例，取得较好疗效。

    1 材料与方法

    1.1 一般资料

    全组共37例患者，其中男性22例，女性15例，年龄29岁～76岁，中位年龄54岁。所有病人均经过手术后病理确诊为大肠腺癌，其中结肠癌25例，直肠癌12例。所有病例均有客观可测量的肿瘤病灶，其中肝转移17例，肺转移13例，淋巴结转移8例，盆腔转移7例，骨转移2例，软组织及肾上腺转移各1例。12例患者为一线治疗，其中8例患者在以前从未接受过化疗；18例患者为二线治疗，7例患者转移后接受过两种或以上的方案化疗。既往所有的化疗方案均含5-Fu，其中接受过FOLFOX4方案或以奥沙利铂为主方案化疗的患者有22例，17例为复发/转移后治疗，5例为术后辅助治疗；接受过羟基喜树碱为主方案治疗的患者有21例，其中12例为术后辅助治疗，9例为复发转移后治疗。所有患者KPS评分均≥60分，治疗前无慢性Ⅲ度以上的腹泻，血象、肝肾功能及心电图正常。

    1.2 治疗方法

    采用FOLFIRI方案治疗，具体用法为：国产CPT-11（连云港恒瑞制药有限公司生产）150mg/m2～180mg/m2，静脉滴注，d1，5-Fu 400mg/m2静脉推注d1，d2，1200mg/m2 持续静脉滴注46h，CF注射液 200mg/m2，静脉滴注，d1，d2。用药前常规备用易蒙停。2周重复用药，用药4个周期后评价疗效。

    出现腹泻的患者按CPT-11毒性常规处理，即一旦出现大便次数增多或稀便则立即口服易蒙停 4mg，之后每2h口服2mg，直至症状缓解12h停止。如出现Ⅲ度以上的腹泻则在下一治疗周期将剂量减少20%~30%。

    1.3 评价标准

    客观疗效按WHO实体瘤客观疗效评价标准；毒副作用的观察及评价采用NCI-CTC（第2版）标准。NCI-CTC中未提及的毒性分为0度（无），Ⅰ度（轻度），Ⅱ度（中度），Ⅲ度（重度）及Ⅳ度（危及生命）。

    2 结 果

    全组共完成201个周期，平均5.43±2.78个周期（2～14个周期）。33例患者可以评价疗效，37例患者可评价毒副作用。4例不能评价疗效的患者中，1例患者治疗2个周期后失访，1例患者则在治疗2个周期后因其他原因导致消化道出血而停止治疗，另2例患者治疗2个周期后因经济原因拒绝治疗。

    2.1 客观疗效

    33例患者中获得PR 8例，SD 13例，PD 12例，有效率24.2%。其中12例一线治疗患者有5例客观疗效为PR，有效率达41.7%，另3例PR患者为二线以上治疗，均在以前进行FOLFOX4方案治疗时达到PR 。疾病进展时间为3～18个月，中位TTP 5.5个月。

    2.2 随 访

    至2005年8月31日，除1例患者失访外，其余患者随访时间为2.5～22个月，中位随访时间10个月。36例中18例患者死亡，生存时间为2.5～22个月；另18例患者存活，目前生存时间为4～20个月，其中3例患者仍然处于缓解或稳定中，维持时间分别为18个月（SD）、8个月（SD）、4个月（PR）。一线治疗患者6例死亡，6例存活，生存期已达4～17个月，其中5例已生存12个月以上。按Kaplan-Meier生存估计法，全组中位生存时间为15.0个月(95%CI=8.8~21.2 )。全组Kaplan-Meier生存曲线见图1。

    2.3 毒副反应

    本组37例可评价毒副作用的患者中，最常见的毒副反应为骨髓抑制，其中白细胞下降最多见，为48.6%，但主要为Ⅰ~Ⅱ度，Ⅲ度白细胞下降仅占5.4%。腹泻的发生率为21.6%，但多为Ⅰ度，Ⅲ度腹泻仅2例，且所有患者使用易蒙停和配合蒙脱石散剂后腹泻均在短期内控制，无因严重腹泻停止化疗者。恶心呕吐的发生率较低。1例患者在治疗2个周期后出现黑便而停止治疗，考虑与患者在治疗前因出现下肢静脉血栓一直口服溶栓药物治疗有关。共有4例患者在治疗过程中调整剂量，其中2例患者因出现Ⅲ度腹泻、1例患者因出现Ⅲ度白细胞下降将CPT-11的剂量降低约30%，1例患者因出现较明显乏力及恶心呕吐，在第2个周期后停止静脉推注氟尿嘧啶，剂量调整后上述症状减轻。见表1。

    3 讨 论

    大量的研究证明，5-Fu+CF为主的方案治疗晚期大肠癌能延长患者的生存期，提高生活质量，在既往数十年的时间里，一直是晚期大肠癌治疗的标准方案。近年来随着新的活性更高的药物如奥沙利铂、CPT-11等问世，晚期大肠癌的治疗取得了长足的进步。CPT-11是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，对大肠癌细胞具有较高的活性，与5-Fu+CF联合应用能提高其客观疗效、中位缓解时间及中位生存期。研究显示[1]，CPT-11与de Gramant方案组合而成的FOLFIRI方案对晚期大肠癌的有效率为31%，中位生存期为14个月，与FOLFOX4方案疗效相当，是目前晚期大肠癌治疗的标准方案。

 本研究将FOLFIRI方案用法用于晚期大肠癌的治疗，可以看出，对于一线治疗的患者其客观缓解率较高，为41.7%，与文献报道[2，3]的客观缓解率接近。同时对于既往经奥沙利铂、羟基喜树碱以及5-Fu为主方案治疗失败的患者仍然具有一定的客观缓解率。重要的是，本组虽然大部分病例为二线甚至三线治疗的患者，经过中位时间10个月的随访，中位生存期已经达到15个月，而且尚有近一半的患者仍然存活。提示国产CPT-11组成的FOLFIRI方案治疗晚期大肠癌疗效肯定。

    CPT-11所致腹泻是临床医师和患者均较担心的副作用，也是限制其使用的重要因素。分析显示，在CPT-11和草酸铂治疗晚期大肠癌的两个大型临床研究N9741和C89803中，CPT-11联合静脉推注5-Fu（IFL方案）所致的早期死亡事件明显增加，特别是在治疗的第3~4 周[4]。而由伊立替康与de Gramant方案组成的双周方案（FOLFIRI方案）安全性相对较好[2]。随胆汁排出的CPT-11在肠腔形成活性物质SN-38，导致腹泻，降低单次CPT-11的用量是防止严重腹泻的一个重要措施。CPT-11被羧酸酯酶转化为具有活性的SN-38，后者又在UGT1A1酶作用下失去活性。研究显示UGT1A1的遗传多态性与CPT-11的毒性有关[5]。有学者[6]用CPT-11 180mg/m2，5-Fu 425mg/m2 d1，2，q2w治疗，发现Ⅲ~Ⅳ度腹泻仅6.3%，血液学毒性不明显，但其5-Fu用量较小。

    本研究显示FOLFIRI方案安全性较好，多数患者能按预定计划足量、按时完成治疗，腹泻的发生比例不高，程度较轻，仅少数患者需要调整CPT-11剂量。其他学者[7，8]应用上述方案也显示相同的安全性。用药前加强对患者宣教以及出现腹泻后及时处理仍然是必需和关键的措施。

【参考文献】  [1] Colucci G,Gebbia V, Paoletti G,et al.Phase Ⅲ randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell＇Italia Meridionale[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(22):4811-4814.

[2] Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer:a multicentre randomised trial[J]. Lancet,2000,355(9209):1041-1047.

[3] Lee MA, Byun JH, Shim BY, et al. Irinotecan, continuous 5-fluorouracil, and low dose of leucovorin (modified FOLFIRI) as first line of therapy in recurrent or metastatic colorectal cancer[J]. Korean J Intern Med, 2005, 20(3):205-209.

[4] Rothenberg ML,Meropol NJ,Poplin EA，et al. Mortality associated with irinotecan plus bolus Fluorouracil/Leucovorin: summary findings of an independent panel[J]. J Clin Oncol, 2001,19 (18 ): 3801-3807.

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[6] Yalcin S, Oksuzoglu B, ülten Tekuzman G, et al. Biweekly irinotecan plus bolus 5-Fluorouracil and folinic acid in patients with advanced stage colorectal cancer[J]. Jpn J Clin Oncol ,2003,33(11):580-583.

[7] 樊青霞, 吴欣爱, 王留兴, 等. CPT-11联合FU/FA方案治疗局部晚期或转移性结直肠癌的临床研究[J].癌症进展杂志，2004，2（6）:478-481.

[8] 茅卫东,许晨,邓立春,等.伊立替康联合氟尿嘧啶与亚叶酸钙治疗草酸铂失败的晚期大肠癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2005,10 (3):306-307.