肛管直肠恶性黑色素瘤综合治疗初探

　　作者：白文启,刘东博,侯生槐,王立春,张俊萍　　作者单位：山西省肿瘤医院，山西 太原

　　【摘要】目的：探索肛管直肠恶性黑色素瘤的综合治疗方案。方法：2009年11月—2010年12月采用外科治疗联合生物免疫治疗对6 例肛管直肠恶性黑色素瘤患者实施综合治疗并密切随访。结果：随访12～24 个月，6 例均存活，其中1 例术后第4个月发生肝转移，余5 例均未见复发转移。结论：外科治疗联合生物免疫治疗可作为肛管恶性黑色素瘤的综合治疗方案之一。

　　【关键词】 肛管直肠恶性黑色素瘤;生物治疗;免疫治疗;外科治疗

　　原发性肛管直肠恶性黑色素瘤(ARMM)在结直肠外科中是非常少见、恶性度高且预后极差的一种肿瘤[1，2]。根据文献报道，该病治疗以手术为主，辅助生物免疫治疗，而放、化疗效果不佳[3]。本文对2009年—2010年6 例肛管直肠恶性黑色素瘤运用手术和生物免疫治疗综合治疗后的情况做一分析，探讨该病综合治疗的方法和思路。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　2009年11月—2010年12月共收治肛管直肠恶性黑色素瘤患者6 例，4 例为初诊，2 例为院外行局部切除病理确诊后来我院。男2 例，女4 例;年龄51～67 岁，中位年龄60 岁。临床症状：便血4 例，自行发现肛门肿物2 例。术前经CT和彩超检查均未发现远处转移，2 例拒绝行Miles手术者行PET-CT未发现局部淋巴结转移。

　　1.2 治疗方法

　　4 例行腹会阴联合切除手术，2 例行局部切除术，其中1 例院外局部切除后于我院行扩大切除。术后病理：淋巴结转移1 例，无淋巴结转移3 例;1 例扩大切除者术后标本未发现肿瘤细胞。6 例均行生物免疫治疗。

　　1.2.1 重组人白介素-2注射液的应用

　　术前11天重组人白介素-2注射液(rhIL-2)200 万U每日1 次皮下注射，连续5 d，休息2 d，再注射3 d。

　　1.2.2 树突状细胞(DC)和细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)的培养

　　第1天(术前11 d)：患者晨起清淡饮食，采集外周血50 mL，加入肝素钠抗凝。经淋巴细胞分离液分离出淋巴细胞，并加入30 mL培养液放于孵箱37 ℃培养。第2天：将DC与CIK各加入30mL GT-T551培养液及细胞因子进行培养。第5天：将CIK加入1 000 mL培养液分别转入2T培养袋中进行培养。第8天：将DC加入30 mL培养液进行培养。第9天：将DC与CIK共培养并加入1 000 mL培养液精心培养，从一个培养袋中取20 mL细胞悬液送检做需氧、厌氧菌和肺炎支原体检测。本文通讯作者：张俊萍

　　1.2.3 DC-CIK细胞输注

　　第15天(术后第4天)：收集1 000 mL的DC-CIK细胞，留少许悬液冻存和进行免疫功能检测，加入150 mL生理盐水转入转输袋给患者回输。第16天(术后第5天)：第2次收集1 000 mL的DC-CIK细胞，加入150 mL生理盐水转入转输袋给患者回输。细胞培养时留取部分DC进行冻存封装，每个冻存管约含1.0×106个细胞。术后对留取的肿瘤组织进行肿瘤抗原的提取并分装。术后1 周，开始DC疫苗的接种，将冻存的DC复苏，加入肿瘤抗原促成熟，隔日加入1 mL盐水皮下接种。DC疫苗共接种6 次，每2 周1 次。

　　2 结 果

　　随访12～24 个月，6 例均存活，其中1 例术后第4 个月发生肝转移，余5 例均未见复发转移。

　　3 讨 论

　　3.1 手术方法

　　外科手术一直是治疗肛管直肠恶性黑色素瘤最基本的手段。外科治疗的手术方式主要有两种：腹会阴联合切除术(APR)、局部广泛切除术(LWR)[4-9]，国内学者多支持APR作　　为根治性术式。而国外学者观点目前倾向于LWR作为根治术的首选。瑞典Goldman等[10]报道：APR较LWR未延长患者生存(12个月vs13个月)。与国外观点相反，国内大多学者倾　　向于APR是肛管直肠恶性黑色素瘤的首选外科治疗方案[10]。并且多篇文章证明APR较LWR有低复发率和高生存期。汝涛等[6]报道APR与LWR相比，局部复发率分别为26.1%和66.7%，中位生存期为22.5 个月和18.5 个月。但我们认为肛管直肠恶性黑色素瘤术式选择主要应由其生物学行为如原发灶的大小、局部淋巴结转移状况浸润深度等决定，且适合的术式选择往往还可提高生存期，并且可获得低复发率，如Droesch等[11]Ⅰ期患者中接受LWR者和接受APR者，平均中位生存期分别为44 个月和22 个月;Ⅱ期患者接受LWR和接受APR者，平均中位生存期分别为36 个月和14 个月;Bullard等[12]报道接受APR者和LWR局部复发率为50%和18%。本组患者都未发生局部复发。而接受LWR的1 例患者扩大切除后病理未见肿瘤组织，也可以作为局部切除手术的一个佐证。所以，手术方式的选择在肛管直肠恶性黑色素瘤的治疗中具有重要的地位。我们认为，肛管直肠恶性黑色素瘤目前缺乏公认的分期系统，所以对于无远处转移的患者，应区别对待，肿瘤直径小于2 cm，浸润浅肌层，环周小于1/2周，CT或MRI未发现周围淋巴结则建议行LWR，复发后再行APR作为挽救治疗;对于较大的肿瘤或腹股沟淋巴结转移者，则推荐行标准的APR术和腹股沟淋巴结清扫术，另外合理的综合治疗也为LWR提供了更多可能。

　　3.2 辅助治疗

　　目前生物免疫治疗越来越受到肿瘤界推崇，特别是肛管直肠恶性黑色素瘤的治疗中得到很多证据其可以作为辅助治疗的一个重要手段，如白细胞介素-2(IL-2)能使体内淋巴细胞聚集肿瘤结节内，直接或间接起到抗肿瘤作用，而DC细胞作为抗原递呈细胞，可以将肿瘤抗原特异性地放大传递给T淋巴细胞，发挥特异性抗肿瘤作用。目前，DC细胞已用于恶性黑色素瘤的临床治疗[13]。本组患者生物免疫治疗方案采用目前国内恶性黑色素瘤治疗的通　　用方案[14]，但不同的是我们将手术与生物免疫治疗精心设计融合，使综合治疗发挥最大作用。本组病例虽然效果较好，但是例数少，发现较早，随访时间尚短，有待进一步研究。另外，对于复发或晚期病例是否加用化疗和放疗，目前我们小组正在进行相关研究。

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