两种解救方案用于晚期胃癌一线化疗失败后的疗效比较

　　作者：王莉莉,崔洁,柯红　　作者单位：葛洲坝中心医院，三峡大学第三临床医学院，湖北 宜昌 443002

　　【摘要】目的：回顾性分析两种不同化疗方案对一线化疗失败的晚期胃癌患者进行解救治疗的疗效和安全性，探讨晚期胃癌二线治疗适宜的化疗方案。方法：43 例一线化疗失败的晚期胃癌患者，分为多西他赛组19 例，多西他赛联合氟尿嘧啶(5-Fu)及亚叶酸钙(LV)和奥沙利铂组24 例(奥沙利铂联合5-Fu及LV)。43 例均可评价不良反应，40 例可评价客观疗效。结果：多西他赛组和奥沙利铂组的总有效率(RR)分别为11.1%和13.6%，差异无统计学意义(P>0.05);疾病控制率(DCR)分别为44.4%和54.5%(P>0.05);两组疾病进展时间(TTP)分别为(3.02±0.45)个月和(3.19±0.60)个月(P>0.05)。两组生存期(OS)分别为(6.09±1.29)个月和(6.71±1.29)个月(P>0.05)。两组不良反应均易耐受，主要为Ⅰ～Ⅱ级血液学毒性、消化道反应;奥沙利铂组外周神经毒性为37.5%，与多西他赛组比较差异有统计学意义(P<0.01)。结论：晚期胃癌一线治疗失败后采用多西他赛联合5-Fu及LV或奥沙利铂联合5-Fu及LV解救治疗有一定的临床疗效，且不良反应可耐受，但尚需进一步探索更有效的治疗方案。

　　【关键词】 晚期胃癌;化学治疗;二线;多西他赛;奥沙利铂

　　Abstract Objective：To retrospectively analyse the efficacy and safty of two different rescue chemotherapies after failure of first-line chemotherapy in patients with advanced gastric cancer，to investigate the appropriate programs for second-line chemotherapy.Methods：Forty-three patients progressive to first-line chemotherapy were allocated to the groups of docetaxel therapy[docetaxel plus 5-fluorouracil(5-Fu) and leucovorin，19 cases]or oxaliplatin treatment (oxaliplatin plus 5-Fu and leucovorin(LV)，24 cases).Results：Forty-three patients were evaluated adverse event，and 40 patients were evaluated efficacy.The response rate (RR) were 11.1%，13.6%(P>0.05)，the disease control rate (DCR) were 44.4%，54.5%(P>0.05) in docetaxel-group and oxaliplatin-group respectively.Time to progression (TTP) were (3.02±0.45) months，(3.19±0.60) months，overall survival (OS) (6.09±1.29) months，(6.71±1.29) months in docetaxel-group and oxaliplatin-group，respectively，showing no significant difference(P>0.05).Toxicity was tolerable，major adverse event were grade Ⅰ and Ⅱ hematologic toxcity and gastrointestinal reactions in two groups.The peripheral nerve toxicity (37.5%) in oxaliplatin-group was higher than docetaxel-group.Great sighificances were found between them(P<0.05).Conclusion：Commonly used docetaxel joint treatment of 5-Fu and LV or oxaliplatin combined with 5-Fu and LV for advanced gastric cancer patients after the failure of first-line treatment gets some of the clinical efficacy，adverse reactions can be tolerated，but needs to further explore more effective treatment programs.

　　Key words advanced gastric cancer;chemotherapy;second-line;docetaxel;oxaliplatin

　　晚期胃癌姑息性化疗能够改善生存及提高生活质量，但多数患者在一线治疗后疾病仍会进展，部分晚期胃癌患者可以从二线治疗中获益[1]，但目前尚无标准的晚期胃癌二线治疗方案[2]。我科近年来使用以多西他赛、奥沙利铂为主药的方案解救治疗一线化疗失败的晚期胃癌，获得较好的疗效，报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　选择2008年1月—2011年12月在我院肿瘤科住院的晚期胃癌病例，均经病理组织学确诊，且一线化疗失败采用二线方案解救者。要求美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～2分，有可评价病灶，预计生存期至少3个月，无重要器官功能障碍，血液学检查符合化疗基本要求。既往曾针对局部晚期或转移性病灶进行过至少2周期化疗后出现病情进展，距末次化疗至少1个月。符合条件者共43 例，其中男28 例，女15 例，年龄29～76 岁。

　　1.2 分组及治疗方法

　　二线方案根据既往辅助化疗和一线化疗的用药情况，分别选择了多西他赛联合氟尿嘧啶(5-Fu)及亚叶酸钙(LV)(多西他赛组)和奥沙利铂联合5-Fu及LV(奥沙利铂组)化疗方案进行解救治疗。其中多西他赛组(19 例)，采用多西他赛75 mg/m2第一天，联合5-FU 750 mg/m2 第1天～第5天、LV 200 mg/m2 第1天～第5天，21 d为1 个周期，评价2 个周期结束后疗效。奥沙利铂组共24 例，采用奥沙利铂135 mg/m2 第1天;联合5-FU 750 mg/m2 第1天～第5天、LV 200 mg/m2 第1天～第5天，21 d为1 个周期，评价2周期结束后疗效。稳定和有效的患者均选择给予原方案化疗，直至病情进展或出现不能耐受的毒性，或患者拒绝接受化疗。出现Ⅲ～Ⅳ级毒性的患者减少化疗药物的剂量25%～50%，并给予支持治疗，或停止化疗。所有患者化疗前均常规使用5-HT3受体拮抗剂。

　　1.3 疗效及不良反应评价

　　疗效评价标准采用RECIST 1.0版分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，以CR+PR计算总有效率(RR)，CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR);不良反应评价采用世界卫生组织(WHO)化疗药物毒副作用评价标准，将毒副作用分为Ⅰ～Ⅳ度。疾病进展时间(TTP)为治疗开始至出现疾病进展的时间，生存期(OS)为开始治疗至死亡时间。

　　2 结 果

　　2.1 化疗完成情况

　　多西他赛组(19 例)完成化疗中位周期数为2个(1～6周期)，1 例完成化疗1周期后拒绝继续化疗，未评价疗效，可以评价不良反应;奥沙利铂组24 例完成化疗的中位周期数为2个(1～7)周期，其中1 例完成1周期后因原基础疾病加重，停止化疗，1 例完成3周期化疗后失访，未完成疗效评价，可以评价不良反应。

　　2.2 客观疗效

　　多西他赛组18 例中获PR 2 例，SD 6 例，PD 10 例。奥沙利铂组22 例中PR 3 例，SD 9 例，PD 10 例。多西他赛组和奥沙利铂组的RR分别为11.1%和13.6%(P>0.05);两组的DCR分别为44.4% 和54.5%(P>0.05)。

　　2.3 远期疗效

　　多西他赛组TTP为(3.02±0.45) 个月(2.17～3.93 个月)，奥沙利铂组TTP为(3.19±0.60) 个月(2.07～4.17 个月)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。多西他赛组OS为(6.09±1.29) 个月(4.13～7.83 个月)，奥沙利铂组为(6.71±1.29) 个月(4.43～8.13 个月)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

　　2.4 不良反应(见表1)表1 两组不良反应比较

　　3 讨 论

　　在世界范围内最常见的恶性肿瘤中胃癌排名第一，死亡率居第二。外科手术是目前胃癌唯一可能治愈的手段，但大部分胃癌在确诊时病期偏晚，加之即使是早期根治手术的患者，其复发和转移比例也较高，而晚期胃癌的主要治疗手段是药物治疗，目前单药化疗、两药及三药联合化疗以及与靶向治疗的联合治疗构成了晚期胃癌一线药物治疗的主要治疗手段，但不管一线采用何种化疗方案，患者均将出现疾病进展，可能需要接受二线化疗。如何选择有效率较高而毒副作用相对较小的二线化疗方案一直是临床研究的热点[1-3]。

　　所有的胃癌治疗方案均可能成为二线治疗方案，但要考虑耐药性问题。我们在选择晚期胃癌二线化疗方案时，为避免耐药性引起的治疗失败，均选择了之前化疗没有使用过的药物为主药。据报道[4]，5-Fu与奥沙利铂等抗肿瘤药联合，对耐药的肿瘤细胞仍然有效，且能更有效地杀伤肿瘤细胞;肿瘤细胞内大量亚叶酸钙的存在可促使5-Fu的代谢物5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸与胸苷酸合成酶共价结合成三元复合物，从而加强了氟尿嘧啶的抗肿瘤作用。因此，两组二线化疗方案中我们均采用了5-Fu与LV联合使用。

　　我们的临床观察表明，多西他赛联合5-Fu及LV、奥沙利铂联合5-Fu及LV的方案解救治疗一线化疗失败的晚期胃癌均有一定的疗效，DCR在可接受的范围内，TTP和OS也与文献报道的解救方案相仿，且两组之间各项指标差异无统计学意义，说明晚期胃癌一线化疗失败后，根据既往用药选择不同的解救方案所得到的结果相似。两组观察期间发生的不良反应主要为血液学毒性，但多为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ级血液学毒性发生率均较低(多西他赛组为5.3%，奥沙利铂组为8.3%)，未发生Ⅳ级毒性。奥沙利铂组外周神经毒性发生率较高，为37.5%，以Ⅰ～Ⅱ级常见，无治疗相关性死亡。

　　从目前报道所见，晚期胃癌一线治疗失败后采用常用的化疗方案解救治疗虽有一定的客观缓解率和临床受益率，但疗效有限。我们的研究结果也表明如此。文献显示[5]，晚期胃癌二线化疗的预后因素还与患者的一般状况评分、血红蛋白水平、CEA血清水平、转移病灶数目、一线治疗后进展时间等有关。临床上决策是否进行二线化疗时，可根据患者的上述情况，初步判断患者二线化疗获益机会及评估患者可能获得的生存质量，继而确定适宜的解救方案。如何寻找更有效的解救方案，有待临床进一步研究。

　　【参考文献】

　　[1]黎军和，何文静，熊建萍，等.紫杉醇联合氟脲嘧啶/亚叶酸钙双周方案二线治疗晚期胃癌的疗效及毒性分析[J].南昌大学学报(医学版)，2011，51(4)：34-37

　　[2]冯永，夏晓天，仲琴，等.培美曲塞联合奥沙利铂在晚期胃癌二线治疗中的应用[J].中华临床医师杂志，2012，6(2)：497-498.

　　[3]陈映霞，秦叔逵，王琳，等.晚期胃癌一线化疗失败后不同解救化疗方案的疗效比较[J].临床肿瘤学杂志，2011，16(7)：613-616.

　　[4]Zaniboni A，Meriggi F.The emerging role of oxaliplatin in the treatment of gastric cancer[J].J Chemother，2005，17(6)：656-662.

　　[5]Catalano V，Graziano F，Santini D，et al.Second-line chemotherapy for patients with advanced gastric cancer：who may benefit?[J].Br J Cancer，2008，99(9)：1 402-1 407.