肺硬化性血管瘤的诊断及研究现状

　　作者：薛娣,魏中华,邵睿　　作者单位：江苏大学附属人民医院病理科，江苏 镇江

　　【摘要】目的探讨肺硬化性血管瘤(SHL)的组成成分及组织起源，提高对其临床病理特征的认识。方法：综合分析15例SHL临床特点，免疫组化及病理形态学特征。结果：SHL主要由圆形细胞和表面立方细胞两种细胞类型组成，组织结构多样，主要表现为实性区，乳头区，出血区和硬化区四种结构，大部分实性区圆形瘤细胞对上皮抗原(EMA)，甲状腺转录因子(TTF-1)及波形蛋白(vimentin)阳性，也有部分圆形瘤细胞对神经元特异性希醇化酶(NSE)、突触素(SYN)、雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)呈阳性反应，EMA、TTF-1和表面活性蛋白(SP-B)对乳头表面立方细胞呈阳性反应。结论：实性的圆形细胞和乳头表面立方细胞均为SHL 的肿瘤细胞，可能起源于原始的未分化的呼吸道上皮。

　　【关键词】 肺硬化性血管瘤;病理特征;免疫组化;鉴别诊断

　　Diagnostic and study status of sclerosing hemangioma of the lung

　　XUE Di, WEI Zhong-hua, SHAO Rui (Department of Pathology, the Affiliated People's Hospital of Jiangsu University, Zhenjiang 212000, China)

　　Abstract:Objective To investigate the composition and histogenesis of sclerosing hemangioma of the lung (SHL), in order to elevate the recognition of clinicopathological feathers of SHL.Method The clinicopathlogical and immunohistochemical feathers were reviewed in 15 cases of SHL. Results SHL has a characteristic architecture composed of round cell and surface cubic cell. It has a variety of tissular structure, mainly expression with four regions that contains solid regions, papillary regions, angiomatoid regions and sclerosing regions. The expression of round cells about EMA, TTF-1, vimentin is positive and the expression of round cells about NSE, SYN, ER, PR is positive partly. As far as EMA, TTF-1 and SP-B are concered, the expression of surface cubic cell is positive. Conclusion Both solid round cells and surface cubic cells are neoplastic. SHL is a tumor that probably originates from the epithelial cell of primary respiratory tract.

　　Key Words:Sclerosing hemangioma of the lung; Pathological feathers; Immunohistochemistry; Differential diagnosis

　　肺硬化性血管瘤(SHL)是一种少见的肺部良性肿瘤，于1956年由Liebow和Hubll首先报道，在WHO肺肿瘤分类中，先后将其归在“瘤样病变”(1981)和“杂类肿瘤”(1999，2004)中。对其形态表现虽已有不少报道，但对其来源和性质一直有争议，现将笔者在工作中遇到的15例病例结合文献及研究现状予以讨论，旨在提高对SHL的认识。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料：搜集镇江市第一人民医院2000年～2007年间外科手术肺切除标本15例。

　　1.2 方法：全部标本经冰冻切片初步诊断，再行常规10%中性甲醛固定，石蜡包埋，切片厚4μm，光镜观察分析结合S-P法对15例分别进行免疫组化标记。所用抗体有TTF-1、EMA、VIM、ER、PR、SYN、NSE、Ki67。这些抗体均来自北京中山生物技术有限公司，操作步骤按说明书进行。免疫表型的判断，以内对照或阳性外对照切片形态为标准，根据不同抗体的正确定位要求，细胞呈棕色颗粒状者为阳性。以阳性细胞数占该类细胞总数的5%以上为阳性病例。

　　2 结果

　　2.1 病理检查：巨检：肿瘤大部分(13例)位于肺实质内，1例位于支气管腔内，1例沿支气管壁生长，突入支气管腔内，肿瘤切面大部分呈实性，部分呈蜂窝状或有裂隙且内含血液，大多质地中等偏硬，有的伴有钙化。切面或灰红灰白相间或呈灰红色或棕黄色，其颜色的变化随纤维化成分的多少，出血量的多少以及是新鲜或陈旧性出血而变化。镜检：肿瘤中主要观察到两种细胞：①圆形细胞，呈多角形，大小基本一致，细胞质丰富，淡嗜伊红，胞核圆形，可见小核仁，核分裂像极少见，常融合成实性片块状，位于乳头轴心中可见成巢成片的多角形细胞[2]。②立方细胞，胞质嗜酸性，核小而一致，被覆在实变区间隙内，或在血管瘤样区腔隙内。这两种细胞形成具有特征性的4种相关的组织构型 ：①乳头状结构：多位于肿瘤的外周部，由肺间质内的瘤细胞与肺泡表面的II型上皮细胞共同构成乳头状结构，突入肺泡腔内。②实性细胞区：肺泡间质中的瘤细胞显著增多，使肺泡间隔明显增宽，也可构成大片实性细胞区，而肺泡腔有的变小尚存，有的或无、被挤压成“裂隙”，或成小腺管状甚或消失。③肺泡内出血，由于出血肺泡上皮细胞受压或变扁平状，扩大的肺泡腔内充满红细胞，低倍镜下呈海绵状血管瘤样图象，肺间质内瘤细胞数量较少，肺泡隔有不同程度增宽，但尚保留肺泡的基本结构。 ④硬化性变化：多在病变的中心区，可见肺泡间隔中纤维组织增生，进而纤维化、透明变性，形成硬化性乳头或大片硬化区，其中可见少数的硬化性小血管，在其间质中仍可见少数圆形瘤细胞散在。15例中8例四种结构均有，3例有三种结构但是无硬化区，2例只有实性区和乳头状区，另外2例分别看到乳头状区和硬化区，乳头状区和血管瘤样区。

　　2.2 免疫组化：肺泡表面上皮EMA(图1)及TTF-1(+)，15例均为阳性，表面活性物质蛋白B(SP-B)， vimentin所有病例均阴性;间质中的圆形瘤细胞EMA、TTF-1大部分阳性，还有部分病例瘤细胞vimentin(图2)阳性，而SP-B抗原均阴性，另外还有部分圆形细胞Syn和NSE阳性，表明此瘤可伴有神经类分泌分化。多数病例的圆形瘤细胞ER、PR也表现出不同程度的阳性，提示此瘤的发生可能与性激素有关，Ki67在两种细胞均近乎零，提示恶性变的倾向低。

　　3 讨论

　　3.1 临床表现：文献[1]报道肺硬化性血管瘤多见于无吸烟史的中老年女性，女性约占80%(本组研究有11例是女性)，发病年龄多在40～60岁，50%～87%患者临床无症状，部分患者可有咳嗽，咯血及胸痛，多在进行影像学检查时偶然发现，右肺略多于左肺，下叶多见。影像学大多(96%)为一孤立的、境界清楚地高密度结节，也可有多发或双侧者(4%～5%)，95%位于肺外周部胸膜下或中央实质内。

　　3.2 诊断及鉴别诊断：因本病缺乏特异性的临床表现及影像学表现，易误诊，确诊往往依赖术后病理。根据前面提及的四种特殊结构再辅以组化诊断一般不难。SHL是一种非血管病变，但对有些细胞和组织形态特点表现不十分显著的病例需要与下列疾病鉴别，其中免疫表型特点可起到辅助鉴别的作用。①乳头状腺瘤，由Ⅱ型肺泡细胞增生形成乳头状结构，表面上皮分化好，乳头间质为含血管的纤维组织，无圆形细胞。②细支气管肺泡癌 乳头状型的SHL，其肺泡Ⅱ型细胞常有不同程度的增生，有时核大而深染，易误诊为细支气管肺泡癌(BAC)。但是BAC是真性上皮乳头，轴心为纤维血管轴心，表面上皮SP-B及clara抗原(+)，而SHL乳头轴心是圆形肿瘤细胞，瘤细胞TTF-1、EMA、vimentin(+)、SP-B(-)。③类癌 如SHL的实性区较显著，癌细胞大小形状一致，排列成实性片块状时，与类癌酷似，通过SHL的瘤细胞TTF-1、vimentin(+)有助于鉴别。④肺炎性假瘤，主要由增生的纤维母细胞和肌纤维母细胞及较多的成熟浆细胞构成;虽然SHL中常见各种炎性细胞，但其组织结构及特征性的2种细胞与炎性假瘤还是有较大区别。

　　3.3 超微结构：超微结构研究[2]显示乳头表面的上皮细胞，其胞质内含有大量的板层小体或致密颗粒，证实其为Ⅱ型肺泡细胞或Clara细胞，肺间质内的圆形瘤细胞具有原始肺上皮的特征，即有细胞微腔、桥粒连接和指突状连接，细胞微腔内有微绒毛，细胞外有基膜，有的胞质内可见神经分泌颗粒和微管、微丝，提示神经内分泌分化。结合本组研究免疫组化的结果表明部分圆形瘤细胞显示神经内分泌分化，从超微结构上进一步得到了支持。

　　本组研究的结果圆形细胞和表面立方细胞都可以共同表达EMA、TTF-1，根据肿瘤的一元论学说，这两种细胞似乎都可以是肿瘤细胞，关于这一点可以在分子遗传学特征方面找到一些证据， Niho S[3]等人用显微切割技术显示，圆形细胞及立方状细胞均为同一单克隆源性，表明二者都是肿瘤性的。Nakatani等[4]认为SHL组织中的圆形细胞与表面立方细胞免疫表型上的差异是由于这两种细胞处于不同的分化阶段，表面立方细胞分化较成熟，所以上皮抗原表达强，而圆形细胞分化较差，处于过渡阶段，所以上皮抗原表达弱，波形蛋白表达略强于前者，而且组织学上两者又有相互移行等特点，因此推测圆形细胞与表面立方细胞可能同为肿瘤实质细胞。迄今国内外大量的研究已形成共识，认为此瘤是从原始肺上皮起源的一种良性上皮性肿瘤。

　　治疗及预后：多数学者认为SHL为一种良性肿瘤，手术是治疗SHL的唯一有效方法。术中以局部切除，尽可能保留有功能的肺组织为原则，周围型病变的患者可选择微创手术。作肺叶楔形切除或肺段切除，并行冰冻切片检查，争取术中确诊，以减少手术范围尽量保留有功能的肺组织，为避免肿瘤残余，不主张肿瘤摘除术。但易祥华[5]等认为部分SHL侵袭性生长倾向，故而应加强术后随访。另外也有部分研究[6]认为该肿瘤可能属于交界性肿瘤，临床应注意随访观察。

　　【参考文献】

　　[1] Sogio K, Yokoyuma H, Kaneko S, et al. Sclerosing hemangioma of the lung: radiographic and pathological study[J]. Ann Thorac Surg, 1992, 53: 295.

　　[2] 李维华.肺硬化性血管瘤的研究进展[J].诊断病理学杂志，2005，12(1)：1.

　　[3] Niho S, Sirzuki K, Yokose T, et al. Monoclonality of both pale cells and cuboidal cells of sclerosing hemangioma of the lung[J]. Am J Pathol, 1998, 152(4)：1065.

　　[4] Nakatani Y, Inayama Y, Kamijo S, et al. Sclerosing lung hemangioma[J]. Am J Surg Pathol, 1999, 23: 240.

　　[5] 易祥华，张容轩，高 文，等，肺硬化性血管瘤43例临床病理分析[J].诊断病理学杂志，2002，9(6)：327.

　　[6] 嵇学仙，倪型灏，方铣华.肺硬化性血管瘤临床病理分析 肿瘤研究与临床，2006，18(1)：42.