高强度聚焦超声治疗对胰腺癌血管内皮生长因子的影响

　　作者：史南1,欧善际2,彭晓晖2　　　作者单位：1 .海南省儋州市农垦那大医院外二科 ，海南 儋州　571700 ;2.海南省医学院附属医院外科，海南 海口　570102

　　【摘要】目的：探讨高强度聚焦超声(HIFU)对胰腺癌患者血清血管内皮生长因子(VEGF)的影响。方法：35例胰腺癌患者接受HIFU治疗，观察临床疗效，比较治疗前、后患者Karnofsky生活质量评分和血清VEGF水平的变化。结果：35例胰腺癌患者治疗后总有效率为54.29%;Karnofsky生活质量评分有显着提高，与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.001);血清VEGF表达下调，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.001)。结论：HIFU能够控制肿瘤进展，改善胰腺癌患者生活质量，可下调血清VEGF表达水平，干预血管生成，不良反应轻微。

　　【关键词】 高强度聚焦超声; 胰腺癌; 血管内皮生长因子

　　[ABSTRACT] Objective：To investigate the effect of high intensity focused ultrasound (HIFU)on serum vascular endothelial growth factor(VEGF) in patients with pancreatic neoplasm. Methods： A total of 35 patients with pancreatic neoplasm were treated with HIFU. Therapeutic effect was determined at the end of treatment. Karnofsky score of quality of life and the levels of serum VEGF were measured before and after therapy in all patients. Results： The total effective rate after treatment was 54.29%. Karnofsky score of quality of life had significantly improved after treatment. There were significant differences compared with before treatment (P<0.001) . Levels of serum VEGF were obviously decreased after treatment. There were significant differences compared with before treatment (P<0.001). Conclusions： HIFU can control tumor development，improve quality of patients′ life. It can suppress angiogenesis by decreasing levels of serum VEGF， and is of little adverse reaction.

　　[KEY WORDS] High intensity focused ultrasound; Pancreatic neoplasm; Vascular endothelial growth factor

　　胰腺癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，近年来，胰腺癌的发病率逐年上升。胰腺癌早期缺乏明显症状，大多数病例确诊时已是晚期，手术切除的机会少。高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound， HIFU)是一种非侵入性治疗，该技术将体外低能量超声波聚焦于体内靶区，杀死靶区内的肿瘤细胞。近年来，HIFU在肿瘤治疗领域的研究和应用逐渐受到重视。本文研究了HIFU对晚期胰腺癌患者血管内皮生长因子(VEGF)的影响，以进一步研究其作用机制，现报道如下。

　　1　资料与方法

　　1.1　临床资料

　　收集我院外科2006年3月～2010年2月收治的35例胰腺癌患者，未接受过放化疗，20例经组织病理或细胞学检查诊断，15例经影像学(超声、CT或MRI)及肿瘤标记物检查证实。纳入标准：不能耐受手术者;手术不能切除者;预期生存期>3个月;机载超声能清楚显示病灶;无明显的梗阻性黄疸;有足够的声通道，或经辅助处理后可获得足够的声通道。其中男性22例，女性13例，年龄49～69岁，平均(58.6±11.5)岁。胰头癌23例，胰体癌8例，胰尾癌23例，患者均签署知情同意书。

　　1.2　治疗方法

　　使用FEP-BY02型高能聚焦超声肿瘤治疗机(北京源德生物医学工程股份有限公司)检查病灶的范围、血供和毗邻关系。治疗前3 d连续进食无渣、不产气、易消化饮食，治疗前1 d晚开始禁食。治疗前应用超声对肿瘤病灶定位并进行体表标记，治疗时向瘤体周围组织扩大4 cm。根据肿瘤大小分次治疗，平均治疗(5.2±2.3)次，每次治疗45～60 min。治疗参数：输入电功率1 000～2 000 W，单元发射时间0.1～0.3 s，间歇时间0.2～0.3 s，单元发射次数50～60次，点距0.5～0.7 cm，行距0.5～0.7 cm，层距0.8～0.9 cm。按点-线-面原则覆盖整个预定的治疗靶区，面与面之间区域相互重叠，避免残留肿瘤组织。

　　1.3　疗效判定标准

　　1.3.1　肿瘤客观疗效判定标准

　　按照WHO 制定的标准判定。完全缓解(CR)：病灶完全消失并持续4 周以上， 无新病灶出现。部分缓解(PR)：病灶最大长径及最大垂直径的乘积减少50%以上，并持续4周以上，无新病灶出现。病变稳定(SD)：病灶两径乘积减少不足50%或增大不足25% ，持续4周以上无新病灶出现。恶化(PD)：病灶两径乘积增大25%以上或新病灶出现。

　　1.3.2　生活质量评分

　　根据Karnofsky评分(KPS，百分法)进行评定。

　　1.4　观察指标

　　(1)VEGF检测：分别于治疗前、后晨起空腹抽取静脉血离心保存，统一测试。采用双抗夹心酶联免疫吸附法(ELLSA法)测定VEGF的表达水平，试剂盒购自厦门慧嘉生物科技有限公司。由同一专业医师严格按照试剂盒说明书操作。(2) 观察治疗中产生的不良反应，并于治疗前、后检测血尿常规、肝肾功能、血淀粉酶。

　　1.5　统计学处理

　　采用SPSS 16.0统计软件进行统计学处理，治疗前、后比较采用配对t检验，检验水准α=0.05。

　　2　结果

　　35例患者治疗后， CR 2例(5.71%)，PR 17例(48.57%)， SD 12例(34.29%)， PD 4例(11.43%)，总有效率为54.29%(CR+PR)。治疗前、后生活质量评分分别为(61.33±10.17)和(75.75±9.99)分，治疗后评分明显提高，与治疗前相比差异有统计学意义(t=-6.114，P<0.001)。治疗后血清VEGF水平[(72.22±43.56 )pg/mL]较治疗前[(136.01±86.22 )pg/mL]明显下降，差异有统计学意义(t=3.852， P<0.001)。

　　35例患者均完成治疗，有7例出现治疗区一过性疼痛，均可耐受，调整剂量后疼痛消失;2例出现皮肤Ⅰ度烫伤，治疗后消失，未见其他不良反应。治疗前、后实验室检查未见异常。

　　3　讨论

　　胰腺癌是我国人口死亡的十大恶性肿瘤之一[1]，手术成功率低，病情恶变快，患者疼痛剧烈。对于无法进行手术的患者，目前的治疗以控制肿瘤，减少并发症和改善患者生活质量为主。HIFU作为一种无创的物理治疗技术，应用于包括前列腺癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌等多种肿瘤，取得了较好的疗效。由于技术不断进步，不良反应较小，尤其适用于晚期常规治疗无效患者的局部肿瘤控制，在准确、适形灭活肿瘤的同时，可以提高患者机体内的细胞免疫功能[2,3]。目前认为，HIFU的作用机制主要与其所产生的热效应、空化效应、机械效应等相关。HIFU具有强度高、辐射时间短、精确性高等优势，对肿瘤局部组织加热不受大血管血流散热影响。

　　VEGF是目前作用最强的增加血管通透性的物质之一，可诱导内皮细胞有丝分裂和体内新生血管形成[4]，在肿瘤的发生、发展及预后方面有重要意义。VEGF在胰腺癌组织中的表达水平显着高于癌旁组织及正常组织，其表达水平与胰腺癌的分化程度有关，且在胰腺癌转移中起重要作用[5]。VEGF的表达与肿瘤微血管密度相关，并且VEGF高表达和肿瘤新生血管丰富的患者预后不良[6]。有人提出组织和血液中VEGF mRNA表达和(或)蛋白水平以及微血管密度可作为评价肿瘤状况和预后不良的指标[7]。

　　在临床研究中选择针对性的治疗方法，抑制肿瘤新生血管的形成，使肿瘤细胞的血液供应出现障碍，从而抑制肿瘤的生长，使现有的肿瘤血管退化，以达到靶向治疗的目的[8]。本研究结果显示，HIFU对于胰腺癌取得了较好的疗效，并且可以下调胰腺癌患者VEGF的表达水平，干预其血管生成作用，这可能是其作用机制之一。　海南医学院学报 Vol.17 No.8 Aug.2011

　　【参考文献】

　　1　陆星华，王丽，杨爱明，等.胰腺癌流行病调查及高危评分模型研究[J].医学研究通讯，2005,34(7)：11-14.

　　2　张正华，侯凯生.高强度超声聚焦治疗腹盆腔恶性肿瘤61例的临床观察[J].中国医药指南，2010,8(1)：5-7.

　　3　黄耀，张卫星，彭淮都，等.高强度聚焦超声对恶性肿瘤患者细胞免疫功能的影响[J].中国热带医学，2010,10(4)：488-489.

　　4　Nishikawa R， Cheng S Y， Nagashima R，et al. Expression of vascular endothelial growth factor in human brain tumors[J]. Acta Neuropathol,1998,96： 453-462.

　　5　潘新亭，李德春，朱青云，等.基质金属蛋白酶-9、血管内皮生长因子基因在胰腺癌中的表达及其临床意义[J]. 苏州大学学报(医学版),2007,27(2)：240-242.

　　6　lkeda N， Adach M， Taki T， et al. Prognostic significance of angiogenesis in human pancreatic cancer [J]. Br J Cancer， 1999， 79(9/10)：1553-1563.

　　7　Weidner N. Tumoural vascularity as a prognostic factor in cancer patients： the evidence continues to grow[J]. J Pathol,1998,184： 119-122.

　　8　袁枚.靶向血管治疗肿瘤研究进展[J].中华肿瘤杂志，2001,21(6)：472.