米非司酮配伍与不配伍小剂量雌孕激素治疗子宫肌瘤临床探讨

　　作者：廖靖 作者单位：(广东医学院附属医院妇科，广东湛江524001)

　　【摘要】 目的 探讨米非司酮配伍与不配伍小剂量雌孕激素治疗子宫肌瘤的临床效果。方法 将有症状(经量增多、贫血等)的子宫肌瘤患者100例随机分成两组(每组50例)，A组为米非司酮组，每天口服米非司酮10mg，连服3个月;B组为米非司酮配伍小剂量雌孕激素组，从月经第8天始每天口服米非司酮10mg，连续8天，后继续服用甲羟孕酮片1mg加乙炔雌二醇0.025mg，连服8天为1个治疗周期，3～4个周期为1个疗程。治疗前后B超测量子宫体积、肌瘤体积;行子宫内膜病检观察子宫内膜变化;检测雌、孕激素水平，血红蛋白，肝肾功能，观察服药后的副作用。结果 两组治疗后子宫体积、最大肌瘤的体积均缩小，血红蛋白上升。A组患者在治疗期间出现闭经，子宫内膜及雌孕激素水平维持于增殖早期。B组却使雌激素保持在较低水平，停药后发生周期性内膜剥落，出现“月经来潮”。治疗后两组之间差异无显著性(P>0.05)。结论 米非司酮配伍与不配伍小剂量雌孕激素治疗子宫肌瘤均有较好的临床效果，但米非司酮配伍小剂量雌孕激素满足了患者希望“月经来潮”的愿望，增加了治疗的依从性。

　　【关键词】 子宫肌瘤/治疗;米非司酮;雌激素类;孕激素类

　　The treatment of uterine leiomyoma: mifepristone in combination with low dose estrogen and progesterone vs. mifepristone alone

　　LIAO Jing

　　(Department of Obstetrics and Gynecology, Affiliated Hospital of Guangdong Medical College, Zhanjiang, Guangdong 524001, China)

　　Abstract: Objective To summarize the clinical outcomes of mifepristone in combination with low dose estrogen and progesterone. Methods 100 patients with uterine leiomyoma accompanied with symptoms of profuse menstruation and anemia were randomly allocated to groups A and B (50 cases in each group). Group A received the treatment with oral mifepristone 10mg per day for 3 months continuously; group B were given oral mifepristone 10mg daily for 8 days at the beginning of the eighth day of a menstrual cycle, then, the patients were given oral medroxyprogesterone 1mg plus estradiol 0.025mg once daily for 8 days (one treatment course), 3～4 courses for one cycle. Before and after treatment, an ultrasound was used to measure the leimyoma and uterine size. The changes of the endometrium were examined pathologically. The estrogen and progesterone levels, hemoglobin and liver renal function were all measured, meanwhile, the safety of the drugs were assessed. Results Both the uterine and leiomyoma sizes in the two groups were reduced. All the patients in the two groups were found with an increased hemoglobin. In group A, the patients were with amenorrhea during the course of treatment, the levels of estrogen and progesterone of the patients remained in the early stage of proliferation phase. In group B, patients had a menstruation during the course of treatment, the level of progesterone remained in a very low level, compared to group A, there was less statistically significant difference (P>0.05). Conclusion Both mifepristone and mifepristone in combination with low doses estrogen and progesterone can get satisfactory results in the treatment of leiomyoma, but mifepristone in combination with low doses of estrogen and progesterone is more suitable.

　　Key words: uterine fibroids/therapy; mifepristone; estrogens; progestational hormones

　　子宫肌瘤是女性生殖器最常见的良性肿瘤，由平滑肌及结缔组织组成，故又称子宫平滑肌瘤。常见于30～50岁妇女，20岁以下少见[1]。传统的治疗方法以手术为主，但考虑到手术所致的创伤和相关的并发症，近年来，对子宫肌瘤的非手术治疗越来越受到重视。我院用米非司酮配伍或不配伍小剂量雌孕激素治疗子宫肌瘤患者100例，现总结报告如下。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象 将2006年9月～2007年1月在我院住院的有症状的子宫肌瘤患者100例随机分成两组：A组50例，年龄40.18±4.76岁，孕次2.88±0.78次，产次1.05±0.24次;B组50例，年龄40.82±5.03岁，孕次3.02±0.74次，产次1.06±0.26次。两组年龄、孕次、产次比较差异无显著性(P均>0.05)，具有可比性。研究对象纳入标准：①经B超证实的子宫肌瘤患者，有1个或多个瘤体，瘤体最小径线≥20mm;②有明显经量增多、经期延长和贫血症状，或伴有下腹疼痛、压迫症状;③不伴有子宫和附件的其他肿瘤;④3个月内未接受药物治疗;⑤无使用米非司酮或雌孕激素的禁忌证。

　　1.2 方法 A组：口服米非司酮10mg，睡前冷开水吞服，从月经周期第1天开始，连服3个月;B组：从月经第8天始每天口服米非司酮10mg，连续8天，后继续服用甲地孕酮片1mg加乙炔雌二醇0.025mg，连服8天为1个治疗周期，3～4个周期为1个疗程。

　　1.3 观察指标 治疗前1个月和服药3个月后1周内由专人用B超测量子宫及子宫肌瘤三维径线，同时进行诊刮并送子宫内膜病检;服药前1个月及停经后1周内测定雌孕激素、血红蛋白、肝肾功能并记录服药期间的副作用。肌瘤体积按公式计算：肌瘤体积(cm3)：0.523abc，公式中a、b、c分别代表治疗前肌瘤的三维半径。肌瘤体积缩小百分比=(1-a’b’c’/abc)×100% ，公式中a、b、c分别代表治疗前肌瘤的三维半径，a ’、b’、c’分别代表治疗后的肌瘤三维半径。对于多发性子宫肌瘤，计算最大肌瘤的体积作为代表性结果。

　　1.4 统计学方法 计量数据以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 子宫体积、肌瘤体积变化情况 A组子宫体积治疗后比治疗前缩小41.28%，最大肌瘤的体积治疗后比治疗前缩小51.04%;B组子宫体积治疗后比治疗前缩小42.11%，最大肌瘤的体积治疗后比治疗前缩小50.89%，即两组患者治疗前后子宫和肌瘤的体积显著缩小(P均<0.01)，见表1。两组治疗前子宫体积和最大肌瘤体积差异无显著性(t分别为0.35,0.65，P均>0.05)，治疗后子宫体积和最大肌瘤体积差异亦无显著性(t分别为1.15,1.61，P均>0.05)。

　　2.2 月经变化 用药前两组患者行子宫内膜病检，A组15例呈现分泌期，3例为增生过长内膜，其余患者为增生期。A组所有病例均在用药期间闭经，停药1周内的子宫内膜表现均为增生早期。99例在停药后25～70天月经来潮。1例服药后闭经，停药后半年月经仍未来潮。所有痛经或非经期下腹坠痛患者服药后症状消失。B组29例伴月经过多共完成52个周期，用药后月经量均明显减少，一般比用药前减少50%～75%，5例仅见少量出血。月经期1～5天、月经周期延长者，在序贯用药结束后4～60天转经(平均8.4天转经)。

　　2.3 对雌激素、孕激素的影响 两组患者用药后较用药前雌激素及孕激素水平有所降低(P<0.01或0.05)，见表2。

　　2.4 血红蛋白变化 A、B两组治疗前血红蛋白分别为91.58±5.18g/L及90.44±5.37g/L;用药后分别上升为118.03±6.91g/L及121.14±6.99g/L。两组用药前后血红蛋白水平差异有高度显著性(t分别为51.24,51.32，P均<0.01)，患者贫血程度明显改善。

　　2.5 副作用 两组均无肝、肾损害，但副作用总发生率差异有显著性(χ2=5.80，P<0.05)。恶心：A组6例，B组9例;轻微潮热：A组7例，B组9例;关节痛：A组4例，B组6例;痤疮、体重增加：A组无，B组5例。

　　表1 两组患者用药前后子宫体积、最大肌瘤体积变化情况(略)

　　表2 两组患者用药前后雌激素及孕激素变化情况(略)

　　3 讨论

　　子宫肌瘤是具有雌激素受体(ER)与孕激素受体(PR)的甾体激素依赖性肿瘤，也是女性生殖系统中最常见的良性肿瘤，在35岁以上妇女中，其患病率可达20%[2]。其确切病因尚不清楚，一般认为雌激素是肌瘤生长的主要促进因素，但研究亦证实[1]孕激素及其受体能促进肌瘤增殖，调节肌瘤有丝分裂活动，增加体细胞突变，刺激肌瘤生长，对肌瘤形成有重要作用。再加上局部生长因子间的相互复杂作用，最终形成肌瘤。米非司酮是炔诺酮11—β-二甲基-氨基-苯基衍生物，通过直接抗孕酮作用，抑制子宫肌瘤组织中上皮生长因子基因的表达及减少子宫动脉血流。除了单纯拮抗孕激素外，米非司酮还对下丘脑—垂体—卵巢—子宫均起作用。乌素芳、翁梨驹等报道[2,3]，米非司酮可直接/间接作用于下丘脑—垂体—卵巢系统，最终抑制卵泡发育及排卵延迟，诱导黄体溶解，由此导致子宫内膜受异常性激素水平作用，从而影响子宫内膜的生长。加上米非司酮的非竞争性抗E作用，使内膜增生活动减弱，最终致子宫内膜总重量减轻，厚度变薄，从而可使阴道出血逐渐减少直至闭经，停药后短期内即可恢复功能。有资料证实[4]，服用米非司酮后子宫肌瘤的PR明显减少，同时ER也随之减少，血清雌、孕激素维持在较低水平，从而使肌瘤组织中雌、孕激素效应明显降低，导致肌瘤体积缩小。自从报道[5]抗孕激素制剂米非司酮可使子宫肌瘤缩小以来，有学者[6]相继报道应用米非司酮治疗子宫肌瘤，近期疗效肯定，最小有效剂量为10mg/d，可连续服用3～6个月，很少发生副作用[7]。而B组病人从月经第8天开始用米非司酮治疗，此时正值卵泡中期，通过米非司酮对下丘脑—垂体—卵巢—子宫内膜轴功能影响[8]，抑制垂体FSH、LH分泌，卵泡发育受阻，排卵停止。但考虑到单用米非司酮治疗，许多病人会因闭经而产生顾虑，我们让患者在服用米非司酮8天后继续服用小剂量雌、孕激素，不但使雌激素保持在较低水平，抑制子宫肌瘤和子宫内膜的生长，还可使子宫内膜转为分泌期，停药后发生周期性内膜剥落。这样既满足了患者希望“月经来潮”的愿望，对于生育年龄妇女此方案还有避孕作用[9]，增加了治疗的依从性。

　　综上所述，米非司酮治疗子宫肌瘤的效果较为满意，但有停药后月经周期正常者又于短期内复发的缺点，故目前尚不能完全替代手术治疗。但对于生育年龄女性，不愿手术的女性，在服用小剂量米非司酮的基础上，加用小剂量雌孕激素治疗子宫肌瘤不失为一种较好的保守疗法。

　　【参考文献】

　　[1] 丰有吉.妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，2002：283.

　　[2] 乌素芳，刘丝荪.米非司酮在妇产科的应用进展[J].国外医学：妇产科学分册，2001，28(2)69.

　　[3] 翁梨驹.米非司酮的研究进展[J].中华妇产科杂志，1995，30(9)：565.

　　[4] 王惠群，靳家玉.米非司酮对子宫肌瘤及子宫肌层组织雌孕激素受体的影响[J].中华妇产科杂志，2000，35(2)：79.

　　[5] Rein MS, Barbieri Rj, Friedman AJ. Progesterone：a critical role in the pathogenesis of uterine myomas [J]. Am J Obstet Gynecol，1995，172(1 Pt1)：172.

　　[6] 杨幼林，郑淑蓉.Ru486治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤[J].国外医学：妇产科学分册，1995，22(4)：219-221.

　　[7] 李力.子宫肌瘤的性激素治疗[J].中国实用妇科与产科杂志，2001，17(3)：132.

　　[8] 朱四军，赵白鸽，谢衷明.Ru486对下丘脑—垂体—卵巢—子宫内膜轴的功能影响[J].生殖与避孕，1995，15(4)：243-248.

　　[9] 吴学浙，邵敬於.米非司酮用于子宫肌瘤患者治疗及避孕的研究[J].现代妇产科进展，2000(9)：271-273.