药盒埋置持续性动脉灌注化疗治疗中晚期胰腺癌的临床研究

　　作者：周泽健 作者单位：510080 广州，广东省人民医院肿瘤中心介入治疗科

　　【摘要】 目的 评价药盒埋置持续性动脉灌注化疗治疗中晚期胰腺癌的临床效果。方法 采用左锁骨下动脉药盒埋置持续性动脉灌注化疗治疗的25例胰腺癌患者为介入治疗组，同期接受全身化疗的28例胰腺癌患者为全身化疗组，两组均给予健择+5氟尿嘧啶方案，比较两组临床受益反应、肿瘤大小变化、患者生存情况以及毒副反应。结果 介入治疗组和全身化疗组临床受益率分别为52.0%和21.4%(P<0.05);总有效率(CR+PR)分别为16.0%和10.7%(P>0.05);中位生存时间分别为8.1个月和6.8个月(P>0.05)，半年累积生存率分别为79.4%和52.3%(P<0.05);1年累积生存率分别为35.7%和31.5%(P>0.05)。毒副反应以胃肠道反应为主，无Ⅲ度以上的血液学、胃肠道及肝肾功能的毒副反应。结论 药盒埋置持续性动脉灌注化疗可以提高中晚期胰腺癌的临床受益率和短期生存率。

　　【关键词】 胰腺癌 导管药盒系统 灌注化疗 持续性

　　为了寻求胰腺癌较好的治疗手段，我科于1998～2002年期间采用药盒埋置持续性动脉灌注化疗法(transcatheter arterial infusion, TAI)治疗25例中晚期胰腺癌，并通过与我院同期接受全身化疗的28例中晚期胰腺癌患者的疗效相对比，评价了该方法在中晚期胰腺癌治疗中的价值，现报导如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料 53例患者均经CT、B超、MRI、病理或细胞学证实为胰腺癌且胰腺有可测量的病灶，均不适合手术治疗，其中接受介入治疗的25例为介入治疗组，接受全身化疗的28例为全身化疗组，两组临床特征见表1。两组间各特征均无统计学差异(P>0.05)。

　　1.2 治疗方法 介入治疗组采用左锁骨下动脉药盒埋置持续性TAI疗法，具体操作如下：经左锁骨下区穿刺左锁骨下动脉，穿刺成功后经Seldinger技术导入外径为1.7cm、内径1.1cm的软塑料导管，管尖选择性插至腹腔干和肠系膜上动脉开口，另一头经皮下隧道与埋藏在左锁骨下区真皮下的药盒相连，行DSA造影后进行灌注化疗。根据胰腺癌的血供特点，对胰头癌多采用经腹腔干动脉或肝动脉灌注化疗，胰体尾癌多采用经腹腔干动脉或脾动脉灌注化疗。化疗方案为： 吉西他宾(gemcitabine, GEM,表1 临床特征

　　项目介入治疗组全身化疗组例数(男/女)25(20/5)28(19/9)年龄(中位年龄)(岁)32～69(49.5)29～58(50.3)病理类型 高分化腺癌1113 中分化腺癌99 低分化腺癌56胰头癌2019胰体尾癌59伴肝转移97伴明显黄疸54临床分期 Ⅲ期89 Ⅳ期1719卡氏评分>80分1113

　　商品名“健择”)1.6g，IA，d1,8;5氟尿嘧啶(5Fu)，0.5g，d1～5，(每天4小时，用恒速泵给药)。对伴有肝转移者先将1/3量GEM和2～5ml超化碘油(Lipidol，LP)行供血肝动脉栓塞化疗，再予灌注化疗;伴明显黄疸者先行PTCD和支架支撑再作灌注化疗。间隔21天后经药盒再次给药，预计化疗4～6个周期。期间每15～30天用肝素生理盐水向盒内注射，以保持管道的通畅。

　　全身化疗组采用经静脉化疗，化疗方案也为GEM+5Fu：GEM 1.6g，d1,8，iv; 5Fu 1g，d1，持续静滴。21天为一个周期。预计化疗4～6个周期。

　　1.3 随访及疗效评价 记录两组患者完成治疗情况，治疗后对两组患者进行随访，观察症状、生活质量和病灶大小变化，观察毒副反应和并发症，记录生存情况。采用临床受益反应(clinical benefit response, CBR)作为评价指标之一[1]，主要评估以下4项：(1)疼痛强度减轻≥50%;(2)镇痛药物用量减少≥50%;(3)体力状况按卡氏评分标准改善≥20分;(4)如疼痛程度及体力状况均稳定，则非体液滞留的体重增加≥7%。凡符合其中任一项指标(持续4周以上)，并无任一项恶化者定义为临床受益;所有指标都无变化并持续4周以上定义为稳定;任何1项指标恶化定义为恶化。胰腺癌原发病灶的改变以CT测量结果为准，按世界卫生组织(WHO)实体瘤疗效评定标准评估疗效，疗效分为CR、PR、SD和PD。毒副作用主要指标包括血液系统、肝肾功能及胃肠道反应。采用WHO抗癌药物急性与亚急性毒性分级标准进行分级[1]。

　　1.4 统计方法 应用SAS统计软件，KaplanMeier法计算半年、1年累积生存率，差异检验采用Logrank法，临床受益反应率和肿瘤总有效率的比较采用卡方检验。频数分布法计算中位生存期。

　　2 结果

　　2.1 完成治疗情况及随访率 介入治疗组完成化疗周期数为3～6个，平均4.5个，随访1年内失访1例，随访率96.0%;全身化疗组完成化疗周期数为2～5个，平均3.2个，随访1年内失访2例，随访率92.9%，失访者以终检值计算。

　　2.2 临床受益反应(CBR) 介入治疗组25例患者中临床受益13例，稳定8例，恶化4例，临床受益率为52.0%;全身化疗组28例患者中临床受益6例，稳定12例，恶化10例，临床受益率为21.4%，两组间差别有统计学意义(P<0.05)。临床受益者主要为疼痛程度减轻、镇痛药物用量减少，也有少部分患者为卡氏评分提高，没有因体重增加7%而临床受益者。在疼痛缓解的同时，其他相关症状如上腹部不适、食欲下降、饱胀感等也有所改善。

　　2.3 疗效评估 介入治疗组25例患者中CR 0例，PR 4例，SD 13例，PD 8例;全身化疗组28例患者中CR 0例，PR 3例，SD 15例，PD 10例。两组总有效率(CR+PR)分别为16.0%和10.7%，两组间差别无统计学意义(P>0.05)。

　　2.4 生存时间 介入治疗组中位生存时间8.1个月，半年、1年累积生存率分别为79.4%和35.7%;全身化疗组中位生存时间6.8个月，半年、1年累积生存率分别为52.3%和31.5%。两组间半年累积生存率的差别有统计学意义(P<0.05)。

　　2.5 毒副反应 胃肠道反应，如恶心、呕吐，是主要的毒副反应，两组中几乎所有患者均有Ⅰ～Ⅱ度的胃肠道反应，经休息和对症治疗后缓解。介入治疗组和全身化疗组分别有3例、5例出现Ⅰ～Ⅱ度白细胞或血小板下降，分别有10例、3例出现Ⅰ度转氨酶升高，分别有6例、4例出现低度发热，以上毒副反应经相应对症治疗后均获缓解。未观察到Ⅲ度以上的血液学、胃肠道及肝肾功能的毒副反应。

　　3 讨论

　　胰腺癌的预后极差，一般认为，手术是胰腺癌治疗的首选方法，但只有5%～20%的患者在就诊时可以获得手术机会，即使实行了根治性切除，中位生存时间也仅为18～20个月，5年生存率18%～35%[2]。未经积极治疗者，1年生存率低于20%，5年生存率为零[3]。对于不能手术的胰腺癌，放疗、化疗以及介入治疗是主要的治疗手段。其中，血管介入治疗经实验研究证实是治疗胰腺癌的一种疗效好、不良反应小的微创治疗方法[4]。众多临床研究也取得了良好疗效[5,6]。健择是目前公认治疗胰腺癌主要的一线化疗药，国外非随机试验表明，健择联合5Fu可更好地提高中晚期胰腺癌的疗效[7]。石海峰等[8]经动脉灌注健择和5Fu治疗中晚期胰腺癌，临床受益率为36.4%，6个月、9个月累积生存率分别为54.6%和28.4%。本组采用左锁骨下动脉药盒埋置持续性TAI疗法灌注健择和5Fu治疗中晚期胰腺癌，临床受益率为52.0%，半年累积生存率为79.4%，均明显高于同期全身化疗组，较石海峰等的疗效亦好。表明经动脉灌注化疗的确可以取得较好的临床受益，并有可能提高生存率，而且，通过皮下埋置药盒进行持续性动脉灌注更符合药代动力学，更具科学性。

　　本研究在进行疗效评价时重点以临床受益率和生存率为标准，而不强调影像学上肿瘤大小的变化，是因为化疗后肿瘤本身引起周围组织粘连及肿瘤坏死引起的炎症、纤维化不会使肿瘤发生皱缩。所以，影像学上肿瘤的大小并不能真正反映肿瘤缓解的程度[9]。

　　TAI作为一种区域性化疗方法，能在局部达到较高的药物浓度，显著抑制肿瘤生长，减少肝转移的发生，延长患者的生存期，且较少发生全身化疗引起的严重毒副反应。其优点主要有[10]：(1)局部高浓度的药物可以克服肿瘤耐药性，并通过抑制TNFα、IL1、IL6的产生和促使肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长和转移;(2)TAI对局部进展期胰腺癌有较好的降期作用，增加患者手术机会，并通过杀灭已存在的微小转移和亚临床病灶，减少术后的复发和转移;(3)TAI使肿瘤和血管之间产生炎性间隙，便于手术操作，且TAI可使胰腺组织变韧，减低胰空肠吻合口漏的机率;(4)术后或复发的胰腺癌行TAI可杀灭残留的肿瘤细胞，控制肿瘤的局部生长和转移;(5)TAI能改善患者局部和全身症状，提高患者生存质量。本研究在传统TAI的基础上，通过锁骨下埋置药盒进行持续性TAI取得较好疗效，主要原因为：(1)可以根据肿瘤细胞动力学和抗癌药物的药代动力学设计更加合理的化疗方案，执行更加合理的给药方法，既可行大剂量冲击灌注化疗，亦可行小剂量持续灌注化疗。本组化疗方案中，健择为浓度依赖性药物，适合冲击给药，而5Fu为时间依赖性药物，适宜行小剂量持续给药。既往Siefert报道了5Fu 0.5克连续输注5天比冲击化疗有效[11]。(2)某些抗癌药物，其毒副作用的浓度依赖性高于抗癌效应的浓度依赖性，因此，它们的毒副作用可由长期低浓度而明显降低，而抗癌效应损失不大。本研究治疗组即采用此种给药方式，5Fu总量达2.5克，疗效提高，而毒副作用并未增加。(3)通过埋置药盒进行TAI治疗，一次手术操作可进行多个疗程的治疗，患者依从性好，基本可以完成预期的治疗方案。

　　目前也有观点认为TAI治疗中晚期胰腺癌有良好的临床缓解率，但对患者生存作用不大，而动脉栓塞化疗(TACE)疗效比单纯TAI更好些[12]。笔者认为，尽管TACE疗效亦较肯定，但考虑到胰腺癌供血复杂，且大多瘤体为乏血性，不宜常规行TACE治疗，胰腺癌的血管介入治疗仍以TAI为主导。当然，设计大规模、多中心、前瞻性临床随机对照研究对TAI进行全面系统评价是今后的工作内容之一。同时，联合其他综合治疗方法，如放疗、热疗、射频消融治疗等，进一步提高胰腺癌的疗效也是未来的发展方向。

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