Iressa对一线治疗失败的非小细胞肺癌疗效评估分析

　　作者：王建明,周毅　　作者单位：攀枝花市十九冶金建设公司职工医院肿瘤科 四川攀枝花 ;昆明医学院第一附属医院临床实验中心 云南昆明

　　【摘要】 目的：评价易瑞沙(Iressa)用于一线治疗失败的非小细胞肺癌(NSCLC)，相对于二线化疗及CIK过继免疫治疗，其疗效、肿瘤相关标志物含量变化及不良反应发生情况。方法：将我科2006年2月～2009年3月期间，103例一线治疗失败的NSCLC纳入研究组，根据自身情况及意愿分为三组：Iressa组(应用Iressa 250mg/d po，直至肿瘤进展或其他原因停止用药);化疗组(方案TAX+DDP、GEM+DDP、CPT-11+DDP、NVB+DDP);CIK过继免疫治疗组。结果：二线化疗组疗效最佳，其ORR(31.0%)、DCR(64.3%)，但不良反应相对较多且较重，以恶心呕吐、转氨酶升高及白细胞减少为甚。Iressa组其ORR(25.0%)、DCR(62.5%)仅次于二线化疗组，且相关肿瘤标志物CEA、NSE、CA125在治疗前后均有显著差异，不良反应相对二线化疗组明显减少，但皮疹及腹泻发生率高于二线化疗组。CIK过继免疫治疗组其ORR及DCR均最低，相关肿瘤标志物CA125、CA15-3在治疗前后无显著差异，但不良反应发生率最低，无Ⅳ级不良反应发生。结论：Iressa对于不愿或不能耐受化疗的晚期NSCLC，疗效低于二线化疗高于CIK过继免疫治疗，其不良反应相对二线化疗明显减少，但相对于CIK过继免疫治疗具有皮疹及腹泻等明显不良反应，在长期维持治疗中的地位值得深入研究。

　　【关键词】 吉非替尼;非小细胞肺癌;靶向治疗

　　THE CURATIVE EFFECT EVALUATION OF LRESSA ON FAILED TREATMENT OF LUNG CANCER BY FIRST-LINE DRUGS　　WANG Jianming;ZHOU Yi　　(Department of Medical Oncology,Hospital of China No19 Metallurgy Construction Corporation，Panzhihua 617023, China;Center of Medical Research，The first affiliated Hospital of Kunming Medical College，Kunming 650032, China)

　　ABSTRACT OBJECTIVE：To evaluate curative effect of Iressa on failed treatment of non-small cell lung cancer(NSCLC) by first-line drugs.METHOD：103 patients hospitalized in our hospital from February 2006 to March 2009 had been failed by first-line drugs treatment. The patients were divided into three groups: Iressa group: Iressa 250mg was administered per day orally till progression of tumor or other reasons; chemotherapy group: patients were treated by program of TAX+DDP、GEM+DDP、CPT-11+DDP、NVB+DDP; and the CIK adoptive immunity treatment group.RESULTS： The second-line chemotherapy group received best results with ORR 31.0% and DCR 62.3%, but adverse reactions were severe, such as vomiting, nausea, transaminase elevation and leucopenia. Iressa group(ORR 25.0%,DCR62.5%) was next to second-line chemotherapy group in therapeutic results and related tumor markers (CEA, NSE and CA125) presented significantly difference before and after treatment. Adverse reactions reduced in comparison to second-line group but incidence of rashes and diarrhea were higher than second-line chemotherapy group. CIK group had a lowest ORR and DCR. Its tumor markers CA125, CA15-3 had no much difference before and after treatment. Adverse reactions rate was the lowest and without IV grade adverse reaction presented.CONCLUSION：For advanced NSCLC patients intolerant or unwilling to chemotherapy, Iressa is a choice with lower theurapeutic effect rate than second-line drugs and better results than CIK adoptive immunity therapy, but higher incidence of rashes and diarrhea than CIK. Its role in the lone-term maintenance treatment needs further study.

　　KEY WORDS Gefitinib;non-small cell lung cancer;targeted therapy

　　以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)为代表的靶向治疗为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)带来了新的前景。其代表药物易瑞沙(ZD1839)通过抑制肿瘤发生发展过程中的细胞信号转导来抑制肿瘤细胞增生，从而达到控制肿瘤的目的，且不良反应轻，能够显著改善患者症状和生活质量。自上市以来，在NSCLC二、三线治疗中发挥了重要作用。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象 将我科2006年2月～2009年3月期间，一线治疗(包括手术及术后放化疗)失败后的晚期NSCLC患者103例纳入研究对象，均经组织学或细胞学检查明确为NSCLC，中位年龄64岁，其中年龄≥70岁者38例(36.9%)，年龄<70岁者65例(63.1%);男性68例(66.0%)，女性35人(34.0%);Ⅲb期69例(67.0%)，Ⅳ期34例(33.0%);腺癌44例(42.7%)，鳞癌59例(57.3%)。所有患者均接受一线化疗，主要为含铂类的联合三代化疗药物的两药联合方案，其中67例(65.0%)接受过2个以上的化疗方案，39例(37.9%)患者无吸烟史，8例(7.8%)发生脑转移。

　　1.2 治疗方式 研究组患者共计103例，其中愿意接受Iressa(阿斯利康制药有限公司生产)靶向治疗32例，250mg/d po，直至肿瘤进展或其他原因停止用药;接受二线化疗42例(方案为TAX+DDP、GEM+DDP、CPT-11+DDP、NVB+DDP)，不愿接受化疗及Iressa治疗的患者29例，给予CIK过继免疫治疗。

　　1.3 疗效评价 根据RECIST标准进行总体疗效评价，包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。客观缓解率(ORR)包括经至少相隔4周确认的CR和PR。疾病控制率(DCR)包括经确认的肿瘤缓解者(CR和PR)及初次服用药物至少6周的SD者。对所有患者每3月随访一次，直至死亡或失访。无进展生存期(PFS)是指从首次用药到疾病进展或因任何原因死亡的时间间隔。总生存期(TTD)指首次用药到因任何原因死亡的时间。并于治疗前及治疗后3～5月监测NSCLC患者相关重要肿瘤标志物含量，包括癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、糖类抗原CA125及糖类抗原CA15-3。

　　1.4 不良反应 按NCI-CTC标准分级，主要评价皮疹、皮肤瘙痒、皮肤干燥、口腔溃疡、恶心呕吐、腹泻、便秘、转氨酶升高、肌酐、尿素氮升高、发热、白细胞降低及血小板降低发生情况。

　　1.5 统计方法 用t检验及χ2检验比较不同治疗组在缓解率及疾病控制方面有无差异，logistic多因素回归分析了解与疾病缓解率、控制率的相关因素，采用Cox回归模型分析患者的预后相关因素。p<0.05为差异有统计学意义。所有数据分析采用SPSS 11.5统计软件。

　　2 结果

　　2.1 缓解情况 如表1所示，本研究中仅有化疗组具有CR 2例;PR(Iressa组25.0%、化疗组26.2%、CIK组10.3%)，其中Iressa组与化疗组差异无统计学意义(p=0.010)，Iressa组和化疗组分别与CIK组比较差异均具有统计学意义(p=0.256、p=0.274);SD(Iressa组37.5%、化疗组33.3%、CIK组34.5%)，三组比较差异均无统计学意义;PD(Iressa组37.5%、化疗组35.7%、CIK组55.2%)，其中Iressa组与化疗组差异无统计学意义(p=0.014)，Iressa组和化疗组分别与CIK组比较差异均具有统计学意义(p=0.326、p=0.410)。ORR以化疗组居首(31.0%)，DCR其Iressa组与化疗组差异无统计学意义，但CIK组明显低于其余两组。其PFS和TTD，均以化疗组居首，Iressa组次之，CIK组最次。

　　各治疗组缓解情况列表

　　2.2 相关重要肿瘤标志物 如表2所示，选择NSCLC相关重要肿瘤标志物CEA、NSE、CA125及CA15-3，进行各治疗组间各标志物的变化情况。CEA与NSE在各治疗组治疗前后差异均有统计学意义(p<0.05);CA125在CIK组中治疗前后差异无统计学意义，而另两组在治疗前后差异均有统计学意义(p<0.05);CA15-3仅在化疗组中治疗前后差异具有统计学意义(p<0.05)。

　　各治疗组相关重要肿瘤标志物含量变化情况

　　2.3 不良反应 如图3所示，在Iressa组中，不良反应以皮疹(59.4%)及腹泻(68.8%)为甚，其中发生Ⅳ级腹泻1例;化疗组中不良反应以恶心呕吐(88.1%)、转氨酶升高(71.4%)及白细胞降低(85.7%)为甚，其中发生Ⅳ级恶心呕吐1例，发生Ⅳ级转氨酶升高1例，发生Ⅳ级白细胞降低2例;CIK组中无明显严重不良反应，各种不良反应之间差异无统计学意义。

　　3 讨论

　　非小细胞肺癌是临床上最常见的恶性肿瘤，约占所有恶性肿瘤死亡的25～30%。而非小细胞肺癌患者在确诊时大多已为晚期，ⅢB期-Ⅳ期占所有非小细胞肺癌的60～70%。而作为晚期非小细胞肺癌全身治疗的常规手段-化疗，最佳的方案总有效率为30～40%，完全缓解率仅为5%左右，1年生存率为40%左右[1，2]。且一线治疗后，多数患者出现肿瘤进展，二线治疗的有效率仅为6～25%，生存期为3.2～9个月，部分患者虽然有效，但因不能耐受其毒副反应而停药[2]。国内外临床研究证实，Iressa作为二、三线治疗非小细胞肺癌的药物，对患者的有效率可达15～20%，毒副作用小，近40%患者的肿瘤相关症状得到明显改善。

　　各治疗组不良反应发生情况

　　表皮生长因子受体(EGFR)的活化与肿瘤的增殖和进展有关，包括肿瘤细胞的增殖、新生血管的形成和肿瘤的侵袭及远处转移。EGFR属于erbB1家族，该家族包括四个密切相关的细胞膜受体：erbB1(HER1)、erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、erbB4(HER4)。他们同属跨膜糖蛋白，包括三部分结构:胞外配体结合区、跨膜区以及具有酪氨酸激酶活性并与信号传导有关的胞内区。当表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)或者amphiregulin等配体与EGFR的胞外结合区结合后， EGFR即被激活，在EGFR单体之间或与erbB家族其他成员之间形成同源或异源二聚体[3]。然后，受体固有的蛋白质酪氨酸激酶被激活，发生酪氨酸的自身磷酸化，引起胞内磷酸化底物的聚集和磷酸化，导致有丝分裂信号的传递和其他细胞代谢活动的发生。如果受体胞内酪氨酸激酶的ATP结合部发生变异，随后的生化反应将受到抑制，这说明细胞信号传递需要酪氨酸激酶的活化[4]。Iressa是一个可口服的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂，是一种新型的靶向性药物，能竞争性结合表皮生长因子受体酪氨酸激酶催化区的Mg-ATP结合位点，抑制酪氨酸激酶活性，阻断激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，阻断EGFR的信号传导，从而达到抗肿瘤目的。

　　本研究结果表明在一线治疗失败的NSCLC患者中，二线化疗组疗效最佳，其ORR(31.0%)、DCR(64.3%)，但不良反应相对较多且较重，以恶心呕吐、转氨酶升高及白细胞减少为甚。Iressa组治疗其ORR(25.0%)、DCR(62.5%)仅次于二线化疗组，且相关肿瘤标志物CEA、NSE、CA125在治疗前后差异均有统计学意义，不良反应相对二线化疗组明显减少，但皮疹及腹泻发生率高于二线化疗组。CIK过继免疫治疗组其ORR及DCR均最次，相关肿瘤标志物CA125、CA15-3在治疗前后差异无统计学意义，但不良反应发生率最低，无Ⅳ级不良反应发生。

　　Iressa组32例NSCLC患者予logistic多因素回归分析发现，女性、腺癌及无吸烟史患者PFS显著长于男性、鳞癌及吸烟患者，而年龄、分期、ECOG评分对PFS无显著影响。与文献报道，性别、病理类型及有无吸烟史为影响生存期的重要因素类似，且亚洲患者疗效显著高于欧洲白种人，东方人的中位生存期9.5月较西方人的5.5月显著延长(p=0.01)。因为东方人、腺癌及非吸烟患者的EGFR基因酪氨酸激酶决定域的突变率高于西方人、非腺癌和吸烟患者[5]。根据Cox回归模型分析显示病理类型是影响生存的独立因素。

　　本研究在Iressa治疗组中，未发现间质性肺炎病例。但文献报道日本17500例肺癌患者给予Iressa治疗发生间质性肺炎291例(1.66%)，最近有资料显示全世界范围内接受Iressa治疗的18500名患者中，间质性肺炎的发生率大约为0.8%，且日本患者的发生率(1.6%)高于非日本患者(0.3%)[6]。笔者认为间质性肺炎的诊断标准尚未统一，因此很难精确评定该病的发生情况。然而在世界范围内，间质性肺炎的发生率在不断的提高，应引起重视。

　　综上所述，对于一线治疗失败的NSCLC患者，若一般情况尚好，能耐受化疗，根据自身情况，选择合理化疗方案安排二线化疗，以提高缓解率;若一般情况差或不愿意再次接受化疗，推荐使用Iressa，其使用方便，相对二线化疗，不良反应较少 ，辅助用药甚少，可院外治疗，以节省住院费用;若患者不愿接受二线化疗及Iressa治疗，尚行CIK以姑息治疗。目前尚无Iressa联合二线化疗具有确切协同作用的报道，有待于更多深入临床研究，为晚期NSCLC患者提供可靠的缓解方案。

　　【参考文献】

　　[1]Alberola V，Camps C，ProvencioM，et al.Cisplatin plus gemcitabineversus a cisplatin-based tripletversus nonplatinum sequentialdoublets in advanced non-small cell lung cancer：a Spanish lung cancer group phaseⅢrandomized trial[J].J Clin Onco，2003，21(17)∶3207

　　[2]Bonomi PD.Therapeutic advances in second-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer，2004，6(3)∶154

　　[3]SakoY，Minoghchi S，Yanagida T.Single-molecule imaging of EGFR signaling on the surface of living cell[J].Nat Cell Bio，2002，2(3)∶168

　　[4]Baselga J，Rischin D，Ranson M，et al.PhaseⅠsafety，pharmacokinetic and pharmacodynamic trial of ZD1839，a selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，in patients with five selected solid tumor types[J].J Clin Onco，2002，20(21)∶4292

　　[5]Mitsudomi T，Kosaka T，Endoh H，et al.Mutations of the epidermalgrowth factor receptorgene predictprolonged survival after Gefitinib reatment in patientswith non-small-cell lung cancerwith postoperative recurrence[J].J Clin Onco，2005，23∶2513

　　[6]Seto T，Yamamoto N.Interstitial lung disease induced by gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer：results of a west Japan thoracic oncology group epidermiological survey[J].Proc Am Soc Clin Onco，2004，23∶629