肺癌大剂量常规分次三维适形放疗对心脏的影响

　　作者：付雷　　作者单位：山东大学齐鲁医院肿瘤防治研究中心, 济南 250012

　　【摘要】目的比较非小细胞肺癌(NSCLC) 大剂量常规分次(HF)三维适形放疗(3DCRT)和常规分割(CF) 3DCRT对心脏的影响，寻找预测放射性心肌纤维化的有效指标。方法 将60例Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者随机分组：HF组30例，4?Gy/次，72?Gy/18次，5次/周，24?d完成3DCRT;CF组30例，2?Gy/次，72?Gy/36次，5次/周，50?d完成3DCRT。放疗前、放疗40?Gy、放疗结束时和放疗结束后1个月测定患者肌钙蛋白I(cTnI)血清浓度，患者放疗结束时行24?h动态心电图(24?h2AECG)监测，1年后复查心脏单光子发射体层摄影(SPECT)及彩色多普勒超声心动图(CDE)，胸部CT评价放射性心包损伤的发生。结果 60例均完成放疗计划，随访12个月。放疗40?Gy及放疗结束时，HF组cTnI血清浓度高于CF组(P<0.05)。两组放射性心包损伤的发生、心电图、心脏SPECT及彩色超声心动图检查结果比较，差异无统计学意义;放疗40?Gy时cTnI血清浓度、V30(接受照射剂量30?Gy以上心脏体积占心脏总体积的百分比)及心脏1/3等效体积剂量(D1/3)是放射性心肌纤维化相关因素。结论 短期内HF 3DCRT未加重放射性心脏损伤，其远期效应需继续观察。cTnI联合剂量体积直方图(DVH)可提高预测放射性心肌纤维化的特异性和敏感性。

　　【关键词】 癌 非小细胞肺 放射剂量分次 放射疗法 适形 脏损伤

　　FU Lei, HU Li2kuan, MIN Rui, ZHU Xin2li, SONG Yi2peng, ZHANG Shuai, XU Man

　　(Cancer Prevention and Treatment Center, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250012, China)

　　To compare side2effect of high2dose conventional fractionation (HF) and conventional fractionation (CF) in three2dimensional conformal radiotherapy (3DCRT) on the heart for non2small2cell lung cancer (NSCLC), and to explore an effective prediction on radiation2induced myocardial hearts. Methods From April 2004 to January 2007, a total of 60 patients with stage Ⅰ2Ⅲ NSCLC were randomized into the HF group and the CF group, with 30 patients in HF group treated by 4?Gy/f, 72?Gy/18?f/24?d and 30 patients in the CF group by 2?Gy/f, 72?Gy/36?f/50?d. Troponin I (cTnI) in blood was determined before radiotherapy, at a dose of 40?Gy, at the end of radiotherapy and one month after radiotherapy. A 242hour ambulatory electrocardiography (24?h2AECG) was performed at the end of radiotherapy. The radiation2induced pericardium injury was evaluated by CT. One year later, patients were subjected to myocardial single photon emission computerized tomography (SPECT) and the color Doppler echocardiography(CDE) test. Results All 60 patients completed radiation treatments. During a follow2 up of 12 months, the serum cTnI level in the HF group was significantly higher than in the CF group at a dosage of 40Gy and at the end of radiotherapy. Differences in results of 24?h2AECG, SPECT and CDE and incidence of radiation pericardium injury between the two groups were not statistically significant. The serum cTnI level at a dosage of 40?Gy, V30, and isoeffective dose for 1/3 isoeffective volume(D1/3) were independent risk factors for radiation2induced myocardial fibrosis. Conclusion During the one2year observation, HF had no increased incidence of radiation2induced heart complications, but its long2term effect is unknown. DVH combined with cTnI serum concentration could improve the sensitivity and specificity for identification of radiation2induced

　　三维适形放疗(three2dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)技术提高了靶区的适形度和选择度，降低了正常组织受累的体积和剂量,放射副反应较轻。目前通过加速治疗提高总的放射剂量，缩短治疗时间治疗非小细胞肺癌(non2small2cell lung cancer, NSCLC)已取得了良好的疗效[1]。但提高单次分割剂量放疗中央型NSCLC可能会加重心脏放射性损伤，特别是导致放射性心肌纤维化的增加。为明确大剂量常规分次(HF) 3DCRT对心脏的影响，促进其临床推广，山东大学齐鲁医院肿瘤防治研究中心放疗科进行了相应的随机对照研究，现将结果报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料 入选标准：经病理学或细胞学证实的NSCLC首治患者;国际抗癌联盟(UICC)1997年分期为ⅠA～ⅢB期;中央型，单一原发病灶，且最大直径≤6?cm;KPS评分≥70;无心脏病史，彩色多普勒超声心动图(color Doppler echocardiography, CDE)、99Tcm2甲氧基异丁基异腈(MIBI)心肌光子发射体层摄影(single photon emission computerized tomography, SPECT)检查以及24?h动态心电图(242hour ambulatory electrocardiography,24h2AECG)监测正常;患者知情同意。

　　剔除标准：放疗后生存时间短于1年无法评估者;中途退出者。

　　2004年4月至2007年1月共88例患者进入本研究，25例因生存时间短不可评估，3例中途退出，其余60例随机分入HF、CF两组，每组各30例，其一般临床资料分布具有可比性。

　　1.2 方法

　　1.2.1 放射治疗 CT定位，行图像重建。勾画大体靶区(GTV)，包括原发病灶GTV和区域转移淋巴结GTV。临床靶区(CTV)为原发灶鳞癌GTV外放5?mm,腺癌GTV外放7?mm以及纵隔转移淋巴结GTV外放5?mm。计划靶区(PTV)由物理师根据摆位误差和患者的呼吸动度决定。根据肿瘤的解剖位置和肿瘤特征，采用固定野设计。照射野的形状通过射野方向观(beam′s eye view，BEV)设计。剂量体积直方图(dose volume histogram，DVH)、等剂量线图、二维等剂量线和云图(color washing)综合评价确定治疗计划，要求心脏1/3体积受量<60?Gy、2/3体积受量<45?Gy。使用SIEMENS PRIMUS直线加速器及电动多叶光栅实施。常规质量控制，SAD=100?cm，6MV2X或15MV2X线。HF组：4?Gy/次，72G?y/18次，5次/周，24?d完成3DCRT。CF组：2?Gy/次，72?Gy/36次，5次/周，50?d完成3DCRT。所有病例均未行同步放化疗。

　　1.2.2 观察指标 患者在放疗前、放疗剂量40?Gy、放疗结束时和放疗结束后1个月时，空腹静脉采血3?mL，采用荧光免疫双抗体夹心法测定肌钙蛋白I(cTnI)含量。放疗结束时复查24?h2AECG;通过胸部CT评价放射性心包损伤的发生，心包厚度大于3?mm，即认为心包增厚;放疗结束后1年复查99Tcm2MIBI心肌SPECT鉴定心肌纤维化的发生，心肌放射性减低(myocardial radioactivity decrease, MRD)定义为连续两层两个方位出现放射性持续性或可逆性的稀疏、缺损,否则为MRD阴性;放疗结束后1年，通过CDE测定左室舒张末内径(left ventricular end2diastolic diameter, LVEDD)、左心室射血分数(left ventricular eject fraction, LVEF)值及心输出量(cardiac output,CO)，评价心功能。记录患者心脏DVH相关参数包括心脏平均剂量(MHD)，心脏1/3等效体积剂量(D1/3)[2]以及分别代表受到5、10、15、20、25、30、35、40、45?Gy和50?Gy以上剂量照射的心脏体积占心脏总体积的百分比的V5、Vl0、V15、V20、V25、V30、V35、V40、V45、V50。

　　1.3 统计学处理 应用SPSS13.0统计软件包进行统计处理。cTnI血清浓度及CDE相应指标比较采用t检验;其他计量资料先Mann2Whitney精确检验行单因素分析，P<0.05者进入Logistic回归行多因素分析，计数资料采用四格表χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 MRD相关因素分析 99Tcm2MIBI心肌SPECT检查结果：放疗结束后1年，HF组和CF组分别有9例和7例出现MRD，发生率分别为30.0%(9/30)和23.3%(7/30)(χ2=0.340?9,P=0.559?3)。

　　放射剂量40?Gy及放疗结束时，HF组与CF组cTnI血清浓度差别有统计学意义(P<0.05)。注：1,2单位为Gy注：1,2单位为Gy

　　2.2 24?h2AECG监测结果 HF组与CF组放疗结束时心电图异常者分别为17例和14例(χ2=0.6007,P=0.438?3)，其中ST2T改变分别为11例和9例，QRS波群低电压分别为5例和6例，其他心电图改变分别为7例和5例，其中HF组1例房颤(男性，68岁，老年男性，右肺门肿瘤，位置靠近心脏，肿块体积6?cm×5.5?cm×5?cm，ⅢB期。患者于放疗13次始出现心慌、心悸、胸闷，经相应内科治疗后，症状缓解，未中断治疗，心脏DVH V30为43.12%，放疗40?Gy?时cTnI血清浓度为0.783?ng/mL，放疗结束后1个月仍存在室上性心动过速，肿瘤放疗后达到部分缓解，目前出现脑转移，在进一步随访中)。放疗结束后1个月，复查24?h2AECG，仍有部分患者异常，HF组7例：ST2T改变1例，QRS波群低电压4例，心律失常2例;CF组8例：ST2T改变2例，QRS波群低电压2例，心律失常4例。

　　2.3 胸部CT检查结果 早期主要为急性渗出性心包炎，多数患者表现为少量心包积液，无明显症状和体征，HF组17例，CF组14例(χ2=0.600?7,P=0.438?3)均于放疗结束后3个月内出现，其中HF组2例别于放疗结束后2.1、2.6个月出现心悸、胸闷、气短、肝肿大及下肢浮肿，CT示大量心包积液(排除癌性)，予以穿刺抽液，心包腔内注射大剂量激素，积液逐渐消失。后期表现为心包增厚，病变局限，心包厚度4～10?mm，HF组12例，CF组9例(χ2=0.659?3,P=0.416?8)，患者无明显症状、体征。

　　2.4 CDE检查结果 。

　　3 讨 论

　　以往认为心脏属放射线不敏感器官，放疗过程中忽视对心脏的防护，但随着观察时间的延长，近年国内外陆续报道了放射性心脏损伤[325]，包括心包疾患、心肌纤维化、冠状动脉病变、心瓣膜病变及心脏传导系统损伤等，其危害不容忽视。

　　心包是最易累及部位，早期表现为急性心包炎，继而有心包渗液， 后期可出现心包的纤维化、钙化，严重者发展为缩窄性心包炎。心肌放射性损伤主要是心肌微循环障碍所致，电离辐射作用下，内皮细胞碱性磷酸酶活性降低出现肿胀、变性，微血管内凝血[6]，造成心肌细胞缺血、缺氧;其次是心肌细胞的直接损伤[7]，后继出现心肌细胞的坏死和凋亡，导致心肌纤维化，引起心肌收缩力减弱、心脏功能异常，其严重程度与照射的范围和剂量相关。放射性冠状动脉病变发生率较低，中位时间为照射后82个月，表现为晚期病变[5]。目前NSCLC患者生存时间普遍较短，对于冠状动脉病变的研究，临床意义不大，本研究也未予以评价。此外，由于随访时间短，尚未观察到心瓣膜损伤。

　　cTnI是一种调节蛋白,仅存在于心肌细胞中,不能通过完整的心肌细胞膜，但可通过损伤的细胞膜进入血液，因其出现早、持续时间长，对轻微的心肌损伤具有诊断价值，其敏感度及特异性分别达100%、96.3%，且cTnI血清浓度与心肌损伤情况呈线性相关，是理想的心肌损伤标记物[8]。本研究中，HF组放疗剂量40?Gy时，已经出现cTnI血清浓度升高，与CF组差别有统计学意义，放射治疗结束时此差别仍然存在，提示放射过程中心肌损伤较为严重，可能是大剂量分割促进了血管内皮凋亡[9]，微血管功能破坏迅速[10]，心肌缺血出现时间早、程度重。但放疗结束后1个月，HF组和CF组cTnI血清浓度已相当，1年后SPECT检查评价心肌纤维化，HF组MRD发生率并不高于CF组，一方面是3DCRT心肌受累体积较小，而本研究病例数尚少，观察时间短，HF组放射性心肌纤维化加重的问题可能尚未完全暴露;另一方面在心肌缺血、缺氧的病理生理过程中，部分缺血性心肌细胞是死于凋亡[11]的，大剂量分割可促进VEGF表达[12]，进而通过丝氨酸蛋白激酶激活丝裂原活化蛋白激酶21(Raf21)，引起酪氨酸340和酪氨酸341的磷酸化，以Raf21依赖性保护作用减少心肌细胞的外源性凋亡[13214]。心肌属于晚反应组织，α/β值为2～3?Gy，根据采用时间因子的线性二次方程计算[1]，HF分割模式效应生物剂量(BED)最高可达168～216?Gy,明显高于CF组的120～144?Gy，但本研究结果显示，HF组放射性心脏纤维化并未因此而加重，且患者无明显的症状和体征,通过CDE评价患者心脏功能，结果差异亦无统计学意义，由此我们认为，放射生物学数据多来自于离体实验或者常规放射治疗的临床实践，精确放疗条件下人体代偿作用的发挥以及机体保护性机制的启动需要进一步认识。但HF组出现房颤病例，提示对于瘤体较大的中央型NSCLC老年患者，HF 3DCRT的应用还需谨慎。细胞因子联合DVH参数可以有效预测放射性肺炎[15]，提示联合cTnI及DVH能够提高预测放射性心肌纤维化的敏感性和特异性，目前国内尚无此类报道。本研究初步结果显示，放疗40?Gy时cTnI血清浓度与MRD相关，V30与D1/3分别是HF组和CF组中MRD的独立相关因素，但HF组和CF组病例数尚少，还无法拟合预测方程。

　　总之，HF组病例放疗期间心肌细胞损伤可能加重，但随后观察显示心肌纤维化病例并未增加，且24?h2AECG、SPECT、CT及CDE检查结果两组差异无统计学意义。与CF 3DCRT相比,HF 3DCRT未加重放射性心脏损伤。cTnI、V30及D1/3是放射性心肌纤维化的相关因素。但对于瘤体较大的中央型NSCLC老年患者，HF 3DCRT安全性需要进一步探讨。

　　【参考文献】

　　[1] Thirion P, Holmberg O, Collins C D, et al. Escalated dose for Non2small2cell lung cancer with accelerated hypofractionated three2dimensional conformal radiation therapy[J]. Radiother Oncol, 2004， 71(2)：1632166.

　　[2] 韩树奎 孙艳.应用剂量体积直方图分析放疗对心脏毒性影响[J].中国医学物理学杂志,2003,20(4):1972231.

　　[3] Prosnitz R G, Marks L B. Radiation2induced heart disease: vigilance is still required[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(30):747527482.

　　[4] Marks L B, Yu X, Prosnitz R G, et al. The incidence and functional consequences of RT2associated cardiac perfusion defects[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 63(1):2142223.

　　[5] 〖ZK(#]陈不尤, 郁玮玮. 早期放射心肌损伤的临床研究[J].中华放射医学与防护杂志,2001,21(04):3042305.

　　[6] Krüse J J, Zurcher C, Strootman E G, et al. Structural changes in the auricles of the rat heart after local ionizing irradiation[J]. Radiother Oncol, 2001, 58(3):3032311.

　　[7] Colucci W S. Apoptosis in the heart[J]. N Engl J Med, 1996, 335(16):122421226.

　　[8] 何勤，郭呈香.心肌肌钙蛋白Ⅰ的检测与临床意义[J].标记免疫分析与临床,2002,9(2):1042107.

　　[9] Mao X W.A quantitative study of the effects of ionizing radiation on endothelial cells and capillary2like network formation[J]. Technol Cancer Res Treat, 2005, 5(2):1272134.

　　[10] Fajardo L F. The pathology of ionizing radiation as defined by morphologic patterns[J]. Acta Oncol, 2005, 44(1):13222.

　　[11] Kajstura J, Cheng W. Necrotic and apoptotic myocyte cell death in the aging heart of Fischer 344 rats[J]. Am J Physiol, 1996, 271(3 Pt 2):H121521228.

　　[12] 孙斌,杨占山.辐射损伤对小鼠不同组织VEGF表达的影响[J].实验动物与比较医学,2008,28(1):27229.

　　[13] Alavi A, Hood J D, Frausto R, et al. Role of Raf in vascular protection from distinct apoptotic stimuli[J]. Science， 2003， 301(5629):94296.

　　[14] Bull D A, Bailey S H, Rentz J J, et al. Effect of Terplex/VEGF2165 gene therapy on left ventricular function and structure following myocardial infarction VEGF gene therapy for myocardial infarction[J]. J Control Release, 2003, 93(2):1752181.

　　[15] 姬巍，王绿化，赵路军.细胞因子联合DVH参数预测放射性肺炎的临床研究[J].中华放射肿瘤学杂志，2007，16(6)：4732477.