同时放化疗治疗晚期食管癌的临床研究

　　作者：付卫江,杨秋安,韩文斐,付雷,高爽　　作者单位：山东大学齐鲁医院肿瘤中心， 济南 250012; 山东省济南市第一人民医院， 济南 250011

　　【摘要】目的 评价同时放化疗治疗晚期食管癌的疗效、毒性及可行性。方法 采用同时放化疗治疗晚期食管癌患者75例，化疗第1～5天，替加氟800?mg/d、顺铂20?mg/d，21?d为1周期;同时进行常规分割放疗60～70?Gy。治疗后4周评价疗效，进行病灶治疗前后的自身对照t检验，随访并采用KaplanMeier法评估生存率。结果 完全缓解14.7%，总有效率64%，治疗前后可测量双径的病灶分别为(10.53±2.87)cm2和(4.69±1.25)cm2(P=0.012)，只能测量单径的病灶分别为(7.86±2.01)cm和(3.83±1.08)cm，(P=0.007),差异有统计学意义。3级治疗毒性主要为恶心、呕吐(21.3%)和放射性食管炎(8%),无4级及以上治疗毒性。1年生存率61.3%，2年生存率30.7%。结论 同时放化疗治疗晚期食管癌疗效肯定，毒副反应患者能够耐受，值得进一步研究。

　　【关键词】 食管肿瘤;放射疗法;药物疗法

　　FU Weijiang,　YANG Qiuan,　HAN Wenfei,　FU Lei,GAO Shuang,　PAN Zhenhua,　CHENG Xiaoguo

　　1. Cancer Center， QiLu Hospital of Shandong University， Jinan 250012，China;

　　2. First People′s Hospital of Jinan， Jinan 250011， China

　　To explore the effects, toxicity and safety of concurrent chemoradiotherapy for esophageal cancer, which remains controversial, especially for advanced patients. Methods A total of 75 patients with esophageal cancer having T4 tumor or N1 regional lymph node invasion or distant lymph node metastasis(M1a) were enrolled in this study. FT207 800?mg/d and CDDP 20?mg/d were administered on days 15 and 2226. Fractionated radiotherapy was performed from day 1 and a total dose of 6070?Gy was delivered at the rate of 2?Gy per fraction. A ttest was used to compare the size of lesions before and after therapies. The overall survival time was determined by the KaplanMeier method. Results The overall response rate was 64% and the complete response rate was 14.7%. The size of lesions that could be determined in two directions was (10.53±2.87)cm2 before therapies and (4.69±1.25)cm2 after therapies　(P=0.012). The size of lesions that could be measured only in one direction was (7.86±2.01)cm before therapies and (3.83±1.08)cm after therapies (P=0.007). The toxicity of the most common grade 3 was endoesophagitis(8%) and nausea and vomiting (21.3%) and of grade 4 was not observed. The 2year survival rate was 30.7%. Conclusion Based on the overall response rate and the toxicity of treatments, the results obtained from the present trial are promising. Concurrent chemoradiotherapy is currently suitable for patients with advanced esophageal cancer.

　　Key words: Esophageal neoplasms; Radiotherapy; Drug therapy

　　食管癌是常见恶性肿瘤，我国是食管癌高发国家，也是死亡率最高的国家。目前手术治疗方法有了很大的改进，放射治疗精度逐步提高后可以给予更高的放疗剂量，但食管癌患者的预后仍很差，晚期患者接受单纯手术或放疗仅有10%～15%可以获得长期无瘤生存[1]。

　　同时放化疗是食管癌非手术治疗的研究热点之一。根据Alsarraf等[2]和Cooper等[3]先后报道的美国临床肿瘤放射治疗组RTOG8501试验研究结果，同时放化疗已成为美国、欧洲及日本不能手术的食管癌患者的标准治疗方案。

　　同时放化疗的治疗毒性明显增加，主要毒性是骨髓抑制和放射性食管炎，在美国临床肿瘤放射治疗组RTOG8501试验中接受同时放化疗的患者有33%发生3级或4级食管炎，而接受单纯放疗的患者中仅占18%[4]。

　　国内对晚期食管癌患者应用同时放化疗治疗的报道很少。本研究尝试在不减少放疗的情况下同时附加2个周期的化疗，观察治疗晚期食管癌患者的疗效及治疗毒性。

　　1 资料与方法

　　1.1 资料

　　1.1.1 病例选择

　　2001年2月至2003年12月在齐鲁医院放疗科收治的晚期食管癌患者，符合下述条件者入选：病理证实为食管癌，KPS≥70，能进流质食，无食管穿孔征象和活动性食管出血，血常规、肝肾功能和心电图正常，无严重内科疾病，无其他恶性肿瘤病史，入院前未行放疗、化疗或手术治疗。共75例患者入选，男58例，女17例，鳞癌66例，腺癌8例，未分化癌1例。分段：食管颈段癌22例，上胸及中胸段癌44例，下胸段9例。分期：T4期12例，N1期37例，M1a期26例，见表1。表1 入选患者治疗前特征(略)

　　治疗前进行下述检查：血液化验、心电图、腹部彩超、颈部淋巴结彩超、上消化道钡餐透视、胸部CT、食管镜及病理检查。

　　采用1997年国际抗癌联盟(UICC)食管癌TNM分期标准确定分期。由于此标准为手术病理分期标准，临床上如何界定不同的T和N，没有明确统一的标准。本研究确定T分期主要依靠CT扫描所示肿块与周围脏器的紧密关系，食管周围脂肪间隙消失或周围脏器受侵均定为T4;N分期主要依CT和颈部彩超所示区域淋巴结的大小，如>1?cm，即诊断为淋巴结转移。

　　1.1.2 仪器与药品

　　PRIMUS K型直线加速器系德国西门子公司生产;化疗药物替加氟及顺铂均由山东齐鲁制药有限公司提供，替加氟为替加氟注射液，商品名：方克。规格：200?mg/5?mL;顺铂为注射用顺铂，干粉针制剂，规格：20?mg/支。

　　1.2 方法

　　1.2.1 治疗方案

　　所有患者均采用同时放化疗治疗，化疗和放疗均从第1天开始。

　　放疗：采用6MV或15MV X线，常规分割，每周5次，每次2?Gy，总剂量为60?Gy(6周)至70?Gy(7周)。依据肿瘤消退情况确定放疗剂量，一般食管肿瘤区放疗60?Gy，此时检查如病变未完全消退，则缩野仅照射残余肿瘤加量至66?Gy，如颈部淋巴结照射60?Gy后有残余，可缩野仅照射残余病灶至70?Gy。

　　放疗设野方法为：①食管肿瘤照射方法：相对的前、后野照射，上下界为肿瘤上下边缘各外放4～5?cm，宽度为5.5～6?cm，前后对穿照射40?Gy后，改为斜野避开脊髓对穿照射，再加量至总量为60?Gy，进行食管钡餐透视检查，如仍有肿瘤残余，则仍采用斜野对穿照射方法缩野照射残余肿瘤(上下界为残余肿瘤上下边缘各外放2?cm，宽度为5?cm)至66?Gy;②颈部、锁骨上淋巴结照射方法：颈段和上胸段食管癌患者设野均包括中下颈及锁骨上淋巴结，上界定为甲状软骨上缘，照射40?Gy后，中央挡铅保护脊髓，照射剂量达60?Gy以后，如仍有局部淋巴结肿大，可缩野(仅照射淋巴结残余的区域)采用12?MeV电子线或6MVX线补量至70?Gy。其它段食管癌如没有颈部淋巴结受累，则颈部及锁骨上不予照射，如有受累，则加野照射颈部，具体设野同前所述。

　　化疗：第1～5天给予替加氟800?mg/d静滴(超过5?h)及顺铂20?mg/d静滴(超过30?min)，21?d为1周期，共化疗2个周期，与放疗同时从第1天开始。

　　1.2.2 剂量调整

　　放化疗过程中如发现白细胞下降到4.0×109/L以下，即口服升白细胞药物，如白细胞下降到3.0×109/L以下，即用粒细胞集落刺激因子，白细胞升至正常后再开始化疗，如出现肝功能损害，加用保肝药物，如出现肾功能损害，停用化疗。

　　1.2.3 观察指标

　　主要观察指标包括：①治疗前后肿瘤的消退情况;②治疗中发生的主要毒副反应;③患者治疗后的生存情况。

　　疗效评价根据日本食管病学会出版的食管癌临床和病理研究指导(第8版)[5]，采用颈部淋巴结彩超、食管钡透和CT扫描来评估疗效。完全缓解(complete response ,CR)：所有可见肿瘤完全消失并且没有新的病灶出现，持续至少4周。部分缓解(partial response，PR)：可测量双径病灶的2个垂直径线的乘积之和减少≥50%或只能测量单径病灶的最长径线之和减少≥30%，持续至少4周。无变化(no change，NC)：可测量双径病灶的2个垂直径线的乘积之和减少<50%或增加<25%，或只能测量单径病灶的最长径线之和减少<30%或增加<25%，并且没有新的病灶出现，持续至少4周。病情进展(progressive disease，PD)：可测量双径病灶的2个垂直径线的乘积之和增加≥25%，或只能测量单径病灶的最长径线之和增加≥25%，或出现新的病灶。

　　治疗中的毒副反应按照世界卫生组织(world health organization，WHO)毒副反应分级标准及美国放射肿瘤学协作组(radiation therapy oncology group, RTOG)急性放射损伤标准进行评价。

　　1.2.4 检查与随访

　　治疗过程中的检查：①放疗40?Gy时，进行上消化道钡餐透视检查观察食管病变的消退情况;②放疗60?Gy时，进行上消化道钡餐透视、颈部淋巴结彩超及胸部CT检查观察食管病变和淋巴结消退情况并据此确定是否再加量放疗;③每周检查血常规;④第2周期化疗前检查肝肾功能。

　　治疗结束后4周，进行全面检查，检查项目为除食管镜及病理检查外的所有其他检查。此后随访：治疗后半年内每1月随访1次，半年至1年内每3个月随访1次，进行除胸部CT以外的上述检查，每半年进行1次胸部CT检查，治疗后第2年每半年随访1次，并进行全面检查。

　　1.3 统计学处理

　　应用SPSS12.0软件包，进行各病灶治疗前后的自身对照t检验。同时分析统计患者治疗前特征、治疗毒副反应和评价疗效,并采用KaplanMeier法评估生存率。

　　2 结 果

　　2.1 治疗毒副反应

　　治疗过程中没有患者发生4级及以上的毒副反应，3级治疗毒副反应主要为恶心、呕吐(21.3%)和放射性食管炎(8%),2例(2.6%)患者在治疗期间出现3级白细胞减少,经用粒细胞集落刺激因子后很快恢复正常, 共18例患者出现2级白细胞减少。

　　各级主要治疗毒性发生患者人数

　　2.2 疗效评价

　　75例患者均完成了治疗，所有患者治疗后原有吞咽困难、进食后呕吐及咽下疼痛症状均有不同程度的缓解。

　　按照疗效评价标准评价，结果显示：总有效率(RR)为64%(48/75)，其中完全缓解(CR)14.7%(11/75)，部分缓解(PR)49.3%(37/75)，其余27例患者稳定(NC)，治疗后检查没有发现患者病变进展。

　　为更好的确定同时放化疗治疗所选择食管癌患者的有效性，本研究将各病灶分为可测量双径的病灶与只能测量单径的病灶两组，分别进行治疗前后大小的自身对照t检验。结果见表3。治疗后可测量双径的病灶为4.69?cm2,只能测量单径病灶为3.83?cm，均小于治疗前对应值(分别为10.53?cm2和7.86?cm)，差异有统计学意义(α=0.05)。 各病灶治疗前后自身对照t检验结果

　　2.3 随访及生存情况

　　71例患者随访至死亡或至2006年1月，随访率为94.7%，失访者、死亡原因与食管癌无关者及随访满2年时仍存活者均按照截尾数据计算，采用KaplanMeier法评估生存率：1年生存率为61.3%，2年生存率为30.7%。

　　3 讨 论

　　大部分食管癌患者就诊时已是中晚期，失去手术机会，故80%以上患者需行放射治疗。但单纯放疗食管癌患者5年生存率近30年来无明显提高，仅为8%～16%。晚期食管癌患者的治疗更是极难克服的挑战。

　　化疗药物和放射线的同时应用可以获得更高的疗效。国内外的多项研究都显示同时放化疗治疗食管癌有积极的意义。但同时放化疗的治疗毒副反应明显增加，INT0123的临床试验中，使用高剂量放疗(64.8?Gy)和同期化疗的同时放化疗组患者治疗相关死亡率高达10%，有46%的患者发生4级的急性治疗毒副反应[6]。

　　本研究所进行的临床研究，采用同时放化疗治疗晚期食管癌患者，化疗采用替加氟+顺铂方案，为提高治疗的耐受性，适当减少化疗剂量强度，考虑到放疗的重要性，没有减少放疗的剂量。从治疗的初步结果看，疗效较好。

　　本研究入选T4或N1或M1a食管癌患者75例，治疗前后测量肿瘤大小，进行自身对照t检验，结果显示治疗后病灶显著缩小，说明此项治疗的疗效是肯定的。治疗中无4级及以上毒副反应发生，3级毒副反应主要为放射性食管炎并恶心、呕吐，所有患者均完成治疗计划，说明此方案可行。与其他较高剂量同时放化疗的方案[45,7]相比，治疗毒副反应明显减轻。考虑主要与化疗剂量减少有关，同时把顺铂的总剂量分到5天内应用，明显减轻了顺铂引起的化疗毒副反应。

　　治疗后评价疗效：总有效率为64%，完全缓解率为14.7%。随访观察，1年生存率61.3%，2年生存率30.7%，与国外相关研究结果相似。Ishida等[5]报道的采用同时放化疗治疗60例T4或N1或M1a食管癌，总有效率68.3%，其中完全缓解15%，2年生存率31.5%。国内报道同时放化疗治疗食管癌的患者分期多为T13N01M0，目前未见有同时放化疗治疗M1a期食管癌患者的数据报道。

　　替加氟为氟尿嘧啶的衍生物，氟尿嘧啶是细胞周期特异性药物，主要作用于S期(DNA合成期)的细胞，而X射线也有细胞周期的依赖性，S期的细胞是放射抗拒的，M期的细胞多对射线较为敏感，氟尿嘧啶与放疗联合应用就可以消灭更多的肿瘤细胞。顺铂为细胞非特异性药物，可影响放射剂量-反应曲线，抑制亚致死损伤修复，具有明显放疗增敏作用，可提高放疗疗效。氟尿嘧啶+顺铂的方案是治疗食管癌的同时放化疗方案中疗效最可靠的化疗方案。替加氟在体内经肝脏活化转换为氟尿嘧啶而发挥其抗肿瘤活性，化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的1/4～1/7，所以替加氟+顺铂的化疗方案比氟尿嘧啶+顺铂方案更有效，本研究采用2周期替加氟联合顺铂化疗加同时放疗治疗晚期食管癌，获得了较好的疗效，主要是替加氟联合顺铂化疗的放疗增敏作用，可使肿瘤较快得到控制，提高局部控制率。虽然放疗化疗同时进行的毒副反应比单纯放疗或化疗为重，但如选择化放疗剂量适当，患者可以耐受。

　　【参考文献】

　　[1]Nishimaki T, Shimoji H, Sunaqawa H. Recent changes and future roles of esophageal cancer surgery[J]. Ann Thorac Cardiovasc Surg, 2004, 10(6):324332.

　　[2]AlSarraf M, Martz K, Herskovic A, et al. Progress report of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in patients with esophageal cancer: an intergroup study[J]. J Clin Oncol, 1997, 15(1):277284.

　　[3]Cooper J S, Guo M D, Herskovic A, et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer:longterm followup of a prospective randomized trial(RTOG 8501):Radiation Therapy Oncology Group[J]. J A M A, 1999, 281(17):16231627.

　　[4]Minsky B D. Primary combinedmodality therapy of esophageal cancer[J].Oncology， 2006, 20(5):497505.

　　[5]Ishida K, Ando N, Yamamoto S, et al. Phase II study of cisplatin and 5fluorouracil with concurrent radiotherapy in advanced squamous cell carcinoma of the esophagus: a Japan Esophageal Oncology Group (JEOG)/Japan Clinical Oncology Group trial (JCOG9516)[J]. Jpn J Clin Oncol， 2004, 34(10):615619.

　　[6]Minsky B D, Pajak T, Ginsberg R J, et al. INT0123(Radiation Therapy Oncology Group 9405)phase Ⅲ trial of combinedmodality therapy for esophageal cancer: highdose(64.8Gy) versus standarddose(50.4?Gy) radiation therapy[J]. J Clin Oncol, 2002, 20(5):11671174.

　　[7]Hironaka S, Ohtsu A, Boku N, et al. Nonrandomized comparison between definitive chemoradiotherapy and radical surgery in patients with T(23)N(any)M(0) squamous cell carcinoma of the esophagus[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003, 57(2):425433.