顺铂的时辰化疗

　　作者：蒋华,刘燕文,姜维美　　作者单位： 江苏连云港市肿瘤医院肿瘤内科

　　【摘要】 目的观察按时辰给药能否减轻顺铂(cisplatin,PDD)的毒副反应。方法自2004年4月~2006年3月以时辰给药方式治疗29例肿瘤患者(A组)，化疗方案主要有NVB/PDD; PDD/CF/5Fu; Taxotere/PDD。药物输注采用法国Aguettant公司生产的“Melodie”4通道程控输液泵，以正弦曲线方式给药。PDD 20mg/(m2•d), 自10∶00～22∶00,峰值在16∶00,d1~4;同期30例含PDD方案化疗的患者为对照(B组)，对照组PDD 25mg/(m2•d), 自09∶00～10∶00,d1～3,常规输注。两组病例均同样采用5-HT3受体拮抗剂+地塞米松止吐，同样水化、利尿处理。结果A组共完成72个周期的化疗，平均每个病例完成2.48个周期。两组(A∶B)毒副反应的发生率分别为：急性呕吐13.79%∶53.33%, P<0.001;延迟呕吐3.45%∶43.33%, P<0.001; 恶心31.03%∶63.33%, P<0.05。血液学毒性和肝肾毒性两组无差异。结论时辰给药在控制PDD的胃肠道反应方面具有显著性优势，从而在化疗期间带来更好的生活质量，值得临床进一步推广使用。

　　【关键词】 时辰化疗;顺铂;毒副反应

　　Chronomodulated Infusion of Cisplatin

　　JIANG Hua, LIU Yanwen, JIANG Weimei

　　Department of Medical Oncology, Lianyungang Cancer Hospital,Lianyungang 222023,China

　　Abstract：Objective To investigate whether chronotherapy can reduce the toxicities caused by cisplatin. MethodsFrom April 2004 to March 2006,29 cases received cisplatinbased regimens by multichannel, programmable pumps as group A. Cisplatin was given in 20mg/(m2•d), from 10∶00 to 22∶00,peak at 16∶00,d1~4; The other 30 cases received same regimens as group B, Cisplatin was given in 25mg/(m2•d), from 09∶00 to 10∶00, d1～3. Both groups received the same treatment to prevent the toxities caused by cisplatin. Results29 cases of group A received 72 cycles chemotherapy. The incidences of toxicities in two groups (A∶B) are: acute vomiting: 13.79%∶53.33%, P<0.001; delayed vomiting: 3.45%∶43.33%, P<0.001; nausea: 31.03%∶63.33%, P<0.05.There are no difference in toxicity of hematologic, renal and hepatic. ConclusionThe incidences of vomiting and nausea caused by cisplatin can be significantly decreased by chronomodulated infusion. The chronotherapy of cisplatin may be applied to extensive patients for better quality of life.

　　Key words：Chronomodulate; Cisplatin; Toxicity

　　0引言

　　顺铂(PDD)是临床应用最常用的化疗药物之一，但是其严重的毒副作用，限制了其更广泛的临床应用，寻求一种能够降低PDD毒副反应的方法显得尤为重要，我院自2004年4月～2006年3月以时辰给药的方式治疗29例含PDD方案的患者，取得良好的效果，现总结如下。

　　1临床资料

　　1.1一般资料本研究为非随机对照研究，所有病例均为住院病人，时辰组入组标准：经病理学证实的晚期肺癌、食管癌、胃癌和乳腺癌;预期生存>3月;无化疗禁忌症;化疗前血常规、肝肾功能、心电图正常。同期采用相同方案治疗的其他30例病人为对照组。本研究中时辰组病人的年龄较大，体质状况差的病人明显多于对照组。

　　1.2治疗方法时辰组所有病例均采用锁骨下静脉置管，药物输注采用法国Aguettant公司生产的“Melodie”4通道程控输液泵，以正弦曲线方式给药。每种药物的给药方法如下：PDD 20mg/(m2•d), 自10∶00～22∶00,峰值在16∶00,d1～4;CF 100mg/d,自22∶00～10∶00,峰值在04∶00,d1～4;5Fu 400mg/(m2•d), 自22∶00~10∶00,峰值在04∶00,d1～4;NVB 10mg/(m2•d),自15∶00~03∶00,峰值在21∶00,d1～4;Taxotere 75mg/ m2,d1,自04∶00~06∶00, 峰值在05∶00。对照组常规输注，其中PDD 25mg/(m2•d), from 09∶00～10∶00, d1～3。两组病例均同样采用5HT3受体拮抗剂+地塞米松止吐，同样水化、利尿处理。

　　1.3毒性反应按WHO标准分为0～Ⅳ度。

　　1.4统计分析采用SPSS 13.0软件，应用似然比卡方检验。

　　2结果

　　全组病例均可观察毒副反应。

　　两组病例毒副反应比较

　　3讨论

　　时辰化疗是近20年来在欧洲国家兴起并迅速在临床应用的一种新的化疗方法，其原理是将“生物钟”的概念引入肿瘤治疗领域。其内在的调控中枢位于下丘脑基底部的视交叉上核(SCN)，它通过神经介质和激素使人体内在的生理活动随24小时明暗交替呈现规律性变化[1]。肿瘤细胞的生长同样表现出节律性的变化，有研究表明，肿瘤细胞的节律性与人体正常细胞之间存在8~12小时时差，这就为化疗药物既能打击肿瘤细胞又能避开对正常组织的杀伤创造了时间[2]。目前已经发现了30多种细胞毒药物的最佳给药时间[3]，在国际多中心研究中，共有包括消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌在内的超过2000例病人接受了不同方案的时辰化疗，与对照组相比，时辰组病人耐受性更好、疗效更高，生活质量的改善尤为明显[45]。PDD在体内产生过多的自由基，继而引起各个重要脏器的脂质过氧化是其产生毒性反应的主要原因。还原型谷胱甘肽(GSH)是一种含半胱氨酸的巯基三肽, 能够保护细胞免于氧化损伤并参与外来物质和大多数细胞内成分的解毒过程，它能逆转铂类药物的细胞毒性。同一个体GSH 的昼夜分泌有1~5倍的差异,高峰期在下午。根据GSH的昼夜节律变化,将铂类药物从10∶00～22∶00 连续12小时正弦曲线形式给药,高峰时间在16∶00，这样可以最大限度的降低PDD的毒性反应，之所以采用正弦曲线式给药方式，是因为该种方式是能够实现给药节律的最简单方式[6]。临床研究也表明：与上午输注PDD相比，在下午4∶00~8∶00给药，耐受性更好，毒性更低[7]。 虽然肾毒性是PDD的剂量限制性毒性,但由于PDD在临床应用已经很成熟, 绝大多数临床医生已能正确掌握水化、利尿等措施，因此肾毒性的发生率已经很少，本研究结果亦未见两组之间的差别，时辰组有1例患者发生肌苷升高，可能与其在化疗间歇期应用抗生素有关，后经过对症治疗恢复正常。而血液和肝功能损害两组也无差别，并且无PDD相关特异性。PDD是强致吐性药物，严重的胃肠道反应是造成病人对化疗产生恐惧感的最大因素，虽然5HT3受体拮抗剂+地塞米松的应用大大减轻了其引起的急性呕吐，但恶心和迟发呕吐的发生率仍居高不下，是影响病人生活质量的主要原因。在本研究中，时辰组的病人年龄较大、身体一般状况较对照组差，根据常规情况，可能副作用会比对照组大，但结果显示时辰组的胃肠反应发生率显著低于对照组，且多数为1、2度反应，无1例发生迟发性呕吐，两组病人的NVB，Taxotere应用基本均衡。特别是其中有4例病人由于在外院忍受不了常规输注PDD所带来的剧烈呕吐而改为时辰给药后，均未出现恶心呕吐，更直接说明时辰化疗能够有效降低PDD的副作用。本研究证实：时辰化疗在控制PDD的胃肠道反应方面具有显著优势，值得临床进一步推广。

　　【参考文献】

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