人乳头瘤病毒E基因致癌机制与宫颈癌

　　作者：双露,欧阳耀灵　　作者单位：丹江口市第一医院，湖北 丹江口 442700

　　【关键词】 人乳头瘤病毒;E基因;宫颈癌;发病机制

　　子宫颈癌是女性高发恶性肿瘤，在全球女性恶性肿瘤中其发病率仅次于乳腺癌，在我国则居首位。随着分子生物学技术的发展，越来越多的研究表明，人乳头瘤病毒(HPV)是宫颈癌发生的最重要的危险因素。根据HPV亚型致病毒力大小，可将其分为高危型如HPV 16和18、低危型如HPV 6和11。目前为止，高危型HPV感染致癌的分子致病机制还未完全清楚。HPV早期区E6和E7基因能编码E6、E7原癌蛋白，是主要的转化蛋白。由于HPV整合于宿主细胞基因组中，E6和E7基因表达可致宫颈细胞异常[1，2]，且宫颈癌分期越晚，其表达率越高[3，4]。有研究表明，HPV 16大约占ICC中HPV感染的60%[5]，HPV 16/18致癌的关键在于E6、E7转化基因及其产物，其导致宫颈组织恶性转化机制尚不十分明确，可能与下列机制有关。E6、E7原癌蛋白致癌的p 53和pRb依赖性途经：p53是重要的基因转录激活物，参与G1相抑制、凋亡及DNA修复，p 53的丢失或失活，会减少有丝分裂的准确性，增加基因组重排的频率。p 53因半衰期短，生理情况下其水平较低;当细胞DNA损伤后，p 53水平稳定，通过结合DNA转录激活物诱导下游的靶基因p 21、mdm2、bax的表达而发挥抗增殖作用。HPV 16 E6编码的E6原癌蛋白通过E6AP(E6associated protein)连接介导与细胞蛋白p 53结合，通过体内泛素途径(ubiquitin pathway)促进p 53降解，导致反常增殖和缺陷凋亡，因而有利于肿瘤发展，而且这也是含有高危HPV细胞染色体不稳定性的一个主要原因，导致HPV阳性细胞的突变[6]。虽然Rb基因首先在视网膜母细胞瘤中分离，但已发现Rb基因异常与多种肿瘤有关。E7可以通过结构上的Rb结合位点，优先与低磷酸化的pRb结合，这种高亲和性，使E2 F/Rb复合物解离，E2F的功能恢复，由G1期进入S期转换所需的基因得以转录，细胞周期失控而发生永生化。HPV 16 E6、E7原癌蛋白致癌的非p 53和pRb依赖性途经：激活端粒酶E6原癌蛋白是一种多功能蛋白，它可能通过激活端粒酶而使正常细胞逃脱衰老过程中的增殖限制而永生化。Rahat等[7]研究表明，生殖道感染HPV后，组织端粒酶活性较正常组织明显增高。其机制尚不清楚。p 21基因是p 53的效应基因，在表达HPV E6的人成纤维细胞中，未检测到p 21蛋白，但能检测到p 21的mRNA。这种p 21蛋白水平和mRNA水平分离可能与E6原癌蛋白有关，但其原因尚不清楚[8]。p 27 Huang等[9，10]对宫颈癌研究表明，微浸润的宫颈癌中p 27蛋白表达减少，而浸润的宫颈癌组织中p 27蛋白明显减少，表明p 27表达的下调导致细胞周期失调，S期细胞增多，DNA合成增强，细胞过度增生，是宫颈癌发展、转移的原因之一。E6靶蛋白1(E6 TP1)可被高危型HPV 16 E6蛋白降解，而不被低危型HPV 16 E6蛋白降解。高危型HPV 16 E6的突变株也能降解E6 TP1，而永生化作用低下的耳变异株不能降解E6 TP1。由此可见，E6 TP1是高危型HPV E6的靶蛋白，可能是E6原癌蛋白发挥致癌作用的另一途径。凋亡高危型E6的抗凋亡作用有些是在p 53缺失的细胞中进行的。研究表明，转入HPV 16 E6的人角蛋白细胞会形成抗血清和钙活性的细胞克隆，检测到的凋亡抑制基因Bcl2的活性升高，凋亡促进基因Bax的活性降低，便是有力的证明[11]。虽然已确定HPV 16/18感染是宫颈癌的重要危险因素，HPV 16 E6、E7基因抑制细胞凋亡、增强细胞增殖、参与细胞恶性转化，并且与p 53、p 21、Bax等基因相互作用，在宫颈癌多基因、多步骤、多演变的过程中处于重要地位。但是由于目前对宫颈癌细胞周期调节异常与细胞凋亡、信号转导等领域中的分子机制之间的相互关系仍未阐明，还需进一步深入研究。

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