三维适形剂量递增放疗联合化疗治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的Ⅰ期临

　　作者：邹雨荷　　作者单位：529070　广东江门市中心医院肿瘤科

　　【摘要】目的：探讨三维适形剂量递增放疗至74GY联合化疗治疗不能手术的Ⅲ期非小细胞肺癌的可行性，以及患者是否从中受益。方法：22例没有手术切除的Ⅲ期患者入组，放疗第1天开始化疗，放疗期间予同期化疗2个周期，放疗结束后继续巩固化疗2个周期。化疗方案全部采用TP方案(泰素135～175mg/m2，卡铂AUC 5～6，3～4周为1个周期)。三维适形放疗剂量递增至64～74GY(2GY/次/日，5次/周)，以出现≥3级放射急性反应为限制剂量递增的标准。结果：20例(91%)放疗剂量安全递增到74GY，有19例(87%)至少完成3个周期化疗。总有效率为70%(14/20)，1年、2年的生存率分别为65%、50%。3/4级放射性损伤的发生率15%(3/20)，其中2例放射性肺炎，1例放射性食管炎。结论：三维适形放疗剂量递增至74GY联合化疗治疗是可行的，患者可获得较好的近期疗效和可接受的不良反应，期待进一步的临床试验。

　　【关键词】 非小细胞肺癌 三维适形放射治疗 剂量递增 化学治疗

　　Abstract Objective:To explore the feasibility of thoracic conformal radiation therapy(TCRT dose escalated from 64 to 74Gy)combined with chemotherapy in Stage Ⅲ unresectable nonsmall cell lung carcinoma(NSCLC)and whether the pantient to benefit from it.Methods:Twenty-two patients with unresectable Stage Ⅲ NSCLC were included.Patients received 2 cycles of concurrent and 2 cycles of consolidation carboplatin(area under the concentration curve，5～6)and paclitaxel(135～175mg/m2 over 3 hours)every 21～28 days.On Day 1，Patients received concurrent TCRT and The TCRT dose was escalated from 64 to 74Gy.The criteria for cessation of further dose escalation was that the patient developed more than or equal to grade 3 radiation Damage.Results:There are twenty patients whose dose escalated to 74GY;Nineteen patients completed at least three cycles of chemotherapy.The overall response rate was 70%.Survival rates at 1，2 years were 65%，50%，respectively.The major toxicity were Radiation esophagitis and pneumonitis，however，only 15% developed Grade 3/4 Radiation damage using Radiation Therapy Oncology Group criteria.Conclutions:Incorporation of TCRT with concurrent and consolidation carboplatin/paclitaxel is feasible，and dose escalation of TCRT to 74Gy is possible with acceptable toxicity.Over all response and recent survival rates are encouraging.Look forward to further clinical trials.

　　本试验采用三维适行放疗剂量递增至74GY并联合化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌，观察其近期疗效及毒副反应，试图探讨其可行性及患者是否从中受益。

　　资料与方法

　　入组条件：①年龄18～75岁;②卡氏评分(KPS)≥70分;③经组织学或细胞学检查证实为NSCLC;④临床分期为ⅢA～ⅢB(UICC，1997)，无恶性胸腔积液;⑤因内科原因不能手术或手术不能切除或不愿手术治疗者;⑥无放化疗禁忌证。

　　化疗方法：放疗第1天开始化疗，放疗期间予同期化疗2个周期，放疗结束后继续巩固化疗2个周期。化疗方案全部采用TP方案(泰素135～175mg/m2 ，卡铂AUC 5～6，3～4周为1个周期)。治疗后常规应用集落刺激因子，治疗过程中定期复查血象、肝肾功能、心电图及胸片。

　　放疗方法：放疗开始于化疗第1天，治疗前经体膜固定后CT模拟机定位扫描，三维适形放射治疗计划设计采用Venis，CMS3.21版计划系统，射线为6MV-X线，根据CT纵隔窗、肺窗勾画可视肿瘤，及>10mm的纵隔淋巴结作为GTV1，GTV1前后左右方向及上下方向外放8mm，并根据解剖结构调整后形成PTV1，采用前后对穿，放疗40(2GY/F，5F/W)，后重新拍CT模拟定位片，并按上述方法重新设GTV2、CTV2、PTV2，采用3～5个共面适型照射野，放疗剂量递增至64～74GY(2GY/次)。以出现≥3级的放射急性反应为限制剂量递增的标准。重要器官的轮廓勾画包括左右肺、食管、脊髓和心脏体积等。心脏平均受照量≤20GY，脊髓剂量≤45Gy。

　　观察项目及评价标准：本研究的观察项目是有效率、生存率和不良反应，按照WHO(1981)疗效评价标准评定近期疗效，按RTOG(1997)评估正常组织的急性及远期反应，药物不良反应按WHO(1998)抗癌药物毒性分级标准进行评价。治疗结束后2个月统计有效率，生存时间从治疗开始计算。随访时间从治疗结束开始算起。

　　统计学方法：生存率均采用Kaplan-Meier法计算，应用统计软件SPSS13.0。

　　结果

　　一般资料：2005年5月～2007年5月22例入组，男13例(59%)，女9例(41%)。年龄37～68岁，中位年龄52岁。ⅢA期8例(36%)，ⅢB期14例(64%)。鳞癌15例(69%)，腺癌6例(26%)，大细胞癌1例(5%)。V20<25%的4例(18%)，V20在25%～36%的患者17例(77%)，V20>36%的患者1例(5%)。剂量递增至70GY和72GY时分别有1例出现3级放射性肺炎，V20分别为38%、34%。其余20例(91%)放疗剂量均递增到74GY(2GY/次/日，5次/周)，中位完成放疗时间5.7周(5.3～6.5周)。有16例(73%)完成4个周期化疗，3例(14%)完成3个周期化疗。2例(13%)仅完成2周期同期化疗。治疗结束时17例(77%)临床症状缓解。

　　随访情况及近期疗效：本研究仅统计放疗剂量递增至74GY的20例患者。随访6～25个月，有1例随访6.1个月时死于意外，有1例随访至18.6个月时失访。总有效率为70%(14/20)，其中CR 15%(3/20)，PR 65%(13/20)，有2例治疗后出现病情进展。1年、2年的生存率分别为68%、46%。

　　急性不良反应：常见的急性不良反应有骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎等。骨髓抑制的发生率为100%，其中Ⅰ/Ⅱ度发生率为85%(17/20)，Ⅲ/Ⅳ度白细胞降低发生率为5%(2/20)，Ⅲ/Ⅳ度血小板降低发生率为5%(1/20)。放射性肺炎的发生率为80%(16/20)，其中1/2级发生率为65%(13/20)，3/4级的发生率为10%(2/20)，其V20分别是35%、32%。放射性食管炎的发生率为60%(12/20)，其中Ⅰ/Ⅱ级损伤11例(55%)，Ⅲ级损伤1例(5%)。经对症支持治疗后，不良反应均明显减轻。

　　晚期放疗损伤：有2例在放疗结束3个月、5个月时出现2级放射性肺炎，有2例分别在放疗结束4个月、9个月时出现2级放射性食管炎，无3级以上的晚期放疗损伤出现。

　　讨论

　　1982年RTOG发表了一篇关于常规放射治疗非小细胞肺癌的研究(RTOG73-01)，该研究共纳入378例患者，比较了40GY、50GY、60GY三组剂量的疗效。结果显示60GY组的近期生存率以及局部控制率均优于低剂量组，从而奠定了放射治疗作为局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗模式。然而，常规放疗由于其技术的局限性，总剂量难以提高，一般在60GY左右，治疗后患者的中位生存期仅9～11个月，5年生存率仅3%～10%。随着科技的进步，三维适形放射治疗技术开始应用于临床，可以使高剂量分布的形状与肿瘤的形状一致，减少周围正常组织的损伤，为肿瘤局部剂量的提高创造条件，对大多数上皮性肿瘤，照射剂量与局部控制率存在正相关，剂量越高，局部控制率越高。1995年，Grogery等[1]率先报道了37例Ⅲ期NSCLC的3DCRT的结果，中位总剂量66GY(60～70GY)，中位生存期19.5个月，1、2年的生存率分别为75%、37%。在国内相关临床研究中，大多数应用三维适型放射治疗将放射剂量提高到70GY，也取得比常规放疗较好的近期疗效及较低的放疗不良反应[2,3]。近年来，应用3DCRT的剂量递增临床试验逐渐成为研究热点。在目前已完成的Ⅰ/Ⅱ期研究中(尚无Ⅲ期临床)[4,5]，结果均提示剂量可递增70GY以上并有更好的生存获益和可耐受的不良反应。Rosenzweiq等的研究中Ⅲ期患者占总病例的90%，将剂量安全递增到70.2GY～75.6GY。Mark等的Ⅰ期临床研究中对Ⅲ期患者也将剂量递增到74GY。根据以上资料，我们的Ⅰ期研究将不能手术的Ⅲ期NSCLC的递增剂量定于74GY。试图探讨三维适形剂量递增至74GY联合化疗治疗不能手术的Ⅲ期NSCLC的可行性及患者是否从中受益。

　　有关化疗在Ⅲ期NSCLC中的应用，多数临床研究显示，放射治疗联合化疗能够提高生存率。对于化疗和放疗的联合方式以及何种化疗药物更有效，争议一直不断，近年来的几个Ⅲ期临床均显示，同步放化疗比序贯放化疗有更好的长期生存率，同步放化疗逐渐成为局部晚期非小细胞肺癌的的治疗模式。因此本研究也在放疗同期进行化疗，化疗方案选择了近来应用比较广泛的泰素/卡铂方案。(需要说明的是，目前被广泛应用的同期泰素/卡铂方案是每周小剂量，而本研究应用的是3周标准治疗方案，笔者认为前者似乎更侧重于放疗的增敏，后者可能更侧重全身治疗。而且根据目前国内的基层医院情况，3周化疗可能更便于执行)。但是从肿瘤内科的角度认为，在同步放化疗中仅接受2个周期的化疗作为全身治疗，治疗强度似有不足，因此本研究在同步放化疗后继续巩固化疗满4个周期。

　　目前研究结果表明，对于不能手术的Ⅲ期非小细胞肺癌，三维适形放疗剂量递增至74GY联合化疗治疗是可行的，患者可获得较好的近期疗效和可接受的不良反应。但由于本研究病例数较少，且远期疗效有待观察。结果可能有一定的局限性。我们期待进一步的临床试验结果。

　　【参考文献】

　　1 Grogery SS,Arno JM,Charles S,et al.The treatment of stage Ⅲ non-small-cell lung cancer using high dose conformal radiotherapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995,33:1001-1007.

　　2 韩倩,雒建超,胡滨.100例非小细胞肺癌的三维适行放射治疗.中原医刊,2007,34(17):34-35.

　　3 袁葆琳,张涛,罗建奇,等.三维适行放射治疗(3DCRT)非小细胞肺癌临床研究.中国肿瘤临床,2008,35(6):306-309.

　　4 董俊林,钟军,傅敬忠,等.非小细胞肺癌三维适行放疗剂量递增的临床研究.实用肿瘤杂志,2009,24(3):294-298.

　　5 吴开良,蒋国梁,廖源,等.非小细胞肺癌三维适行放射治疗临床Ⅰ和Ⅱ期剂量递增试验结果分析.中华放射肿瘤学杂志,2003,12(1):10-14.