慢性肾脏病非透析患者微炎症状态分析

　　作者：洪丽萍,周晓玲,陈孟华　　作者单位：宁夏医科大学附属医院肾脏内科，银川

　　【摘要】 目的 探讨慢性肾脏病(CKD)非透析患者微炎症状态标志物与肾功能及临床传统心血管病危险因素的关系。方法 选择CKD非透析患者100例,依据美国NKF-K/DOQI的肾功能分期标准，将患者分为CKD1期、CKD2期、CKD3期、CKD4期、CKD5期,每组20例。同期25例本院的健康体检者作为健康对照组。分别测定血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、脂蛋白a(LPa)水平(均采用酶联免疫吸附法)及相关临床指标，比较不同CKD分期中血清hs-CRP、IL-6、LP(a)水平，并探讨炎症因子与肾功能及临床传统心血管病危险因素之间的关系。结果 ①CKD组患者的血清hs-CRP(3.54±2.57)mg•L-1 高于健康对照组(1.85±1.36)mg•L-1、IL-6(2.10±1.29)pg•mL-1高于对照组(1.53±0.93)pg•mL-1、LP(a)(326.34±124.39) mg•L-1高于对照组(152.32±63.46 )mg•L-1，差异均有统计学意义(P<0.05)。②与CKD l、2、3期患者比较，CKD 5期患者血清IL-6含量显著升高(P<0.05)，CKD4、5期患者血清hs-CRP含量也显著升高(P<0.05);与CKD1、2期患者比较，CKD5期患者血清LP(a)含量显著升高(P<0.05)。③相关分析显示，CKD患者血清hs-CRP与血肌酐呈正相关性(r=0.502，P<0.01);LP(a)水平与血肌酐呈正相关性(r=0.274，P<0.05)。结论 CKD患者微炎症状态标志物hs-CRP、IL-6、LP(a)本身可能作为损伤因子，参与肾功能恶化，并可能与心血管病变的发生有关。微炎症因子在CKD患者中有早期预测心血管疾病(CVD)的重要作用，有望用于CKD患者并发心血管疾病的早期诊断、危险分层。

　　【关键词】 慢性肾脏病,微炎症,超敏C反应蛋白;白细胞介素-6;脂蛋白(a)

　　Abstract: Objective To investigate the serum level of interleukin-6 (IL-6), High sensitive C-reactive protein(hs-CRP), lipoprotein(a) [LP(a)] in patients with chronic kidney disease(CKD) and to explore the relationship between micro-inflammation state and the risk factors of cardiovascular disease (CVD). Methods 100 patients with chronic kidney disease (CKD) were divide into 5 groups according to K/DOQI. 25 healthy persons were selected as the control group. Serum level of IL-6、hs-CRP and LP(a) were determined by ELISE assay. Some related clinical indicators were detected at the same time. The relationships between the serum IL-6、hs-CRP、LP(a)level and renal function and other clinical indicators were analyzed. Results Compared with control group, the serum level of hs-CRP(3.54±2.57)mg•L-1 vs (1.85±1.36)mg•L-1 IL-6(2.10±1.29)pg•mL-1 vs (1.53±0.93)pg•mL-1 and LP(a)(326.34±124.39 )mg•L-1 vs (152.32±63.46)mg•L-1 were significantly higher in patients with CKD(P<0.05). In CKD group, the serum IL-6(3.18±1.03) pg•mL-1 level was significantly higher in patients with grade 5 renal function than that in patients with gradel 1,2,3 (P<0.05), the serum hs-CRP level was significantly higher in patients with grade 4,5 renal function than that in patients with grade l,2,3 (P<0.05). The serum LP(a)level was significantly higher in patients with grade 5 renal function than that in patients with grade l,2 (P<0.05). Significantly positive correlation was found between the serum hs-CRP level and serum creatinine (Scr)，r=0.502，P<0.01, and significantly positive correlation found between the serum LP(a) and Scr (r=0.274，P<0.05). Conclusion The elevated serum IL-6, hs-CRP, LP(a) level may be associated with the renal hypofunction which contributes to deterioration of renal function and occurrence of CVD. The measurement of micro-inflammation state proved to be valuable for the diagnostic and identifying high-risk patient with CVD in patients with CKD.

　　Key words: chronic kidney disease; micro-inflammation;high sensitive C-reactive protein; interleukin-6; iipoprotein(a)

　　慢性肾脏疾病(chronic kidney disease, CKD)具有高发病率、高住院率、高死亡率及高额治疗费用等特点,已经成为危害全世界公共卫生健康的重大疾病[1]。心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)是CKD的重要并发症和透析患者的主要死亡原因，是影响CKD患者生存率和致残率的最重要因素，CKD患者心血管病死率占CVD总病死率的44%～51%[2] 。近年研究发现，即使在早期CKD患者中，心血管疾病的危险也明显增加[3-4]。重视CKD患者CVD的预防和治疗对改善CKD患者临床预后至关重要，炎症是慢性肾衰竭(chronic renal failure)患者心血管事件的独立危险因素之一[5-7]。研究显示慢性肾脏病患者中炎症和尿毒症毒素比传统的心血管病危险因素如高血压、高血脂、肥胖、吸烟等的影响作用更大，这里所指的炎症已不局限于一般意义上的感染，是微观层面上机体在微生物、内毒素、各种化学物质、补体、免疫复合物等的刺激下，以单核巨噬细胞系统激活，白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、CRP等炎症细胞因子、急性时相蛋白等释放为中心的缓慢发生和持续存在的轻微炎性反应，是通过实验室检测才被发现的特殊状态，即“微炎症反应状态”[8-10]。超敏C反应蛋白是检测慢性肾功能衰竭患者微炎症状态的重要指标。但在早期CKD患者炎症因子和CVD的关系研究较少，本研究检测了100例不同分期的CKD非透析患者血清hs-CRP、IL-6、LP(a)水平，并探讨其与肾功能变化和临床心血管病变危险因素的关系。

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料

　　选择2008年10月-2009年9月在本院肾脏内科住院确诊为慢性肾脏病的非透析患者100例，依据2002年美国NKF-K/DOQI的肾功能分期标准[11]，将患者分CKD1期、CKD2期、CKD3期、CKD4期、CKD5期，每组20例。每组患者年龄性别匹配，病种均为原发性慢性肾小球肾炎,排除： ①近1个月内感染、手术、创伤者;②近1个月发生过急性心血管事件者，服用血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂者;③近6个月内使用过激素和免疫抑制剂者;④合并恶性肿瘤、妊娠者;⑤继发性肾小球肾炎，严重原发的心血管、肝脏和造血系统疾病、精神病，在观察期间存在肾功能短暂可逆性下降的因素(包括未控制的高血压、过分摄入蛋白质、严重感染、创伤、应用肾毒性药物、尿路梗阻、血容量不足);⑥接受透析治疗的患者。同期25例本院的健康体检者作为对照组。

　　1.2 检测方法

　　采用酶联免疫吸附法检测血清IL-6、hs-CRP、LP(a)水平。IL-6试剂盒购自上海森雄试剂公司分装美国R@D公司试剂，hs-CRP试剂盒、LP(a)试剂盒均购自上海船夫试剂公司。操作程序严格按说明书进行。血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白A(APOA)、载脂蛋白B(APOB)，均于宁夏医科大学附属医院检验科用全自动生化分析仪测定。

　　1.3 统计学方法

　　应用SPSS 11.5统计软件，计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用one-way ANOVA检验，用LSD方法进行两两比较，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 一般资料

　　健康对照组与CKD组性别、年龄及身高体重指数(BMI)差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性，见表1。表1 各组患者一般资料比较(略)

　　2.2 各组对象血清IL-6、hs-CRP、LP(a)水平变化

　　①与健康对照组比较，CKD组患者血清IL-6、hs-CRP、LP(a)水平显著升高(P<0.05);②与CKD l、2、3期患者比较，CKD 5期患者血清IL-6水平显著升高(P<0.05)，CKD4、5期患者血清hs-CRP水平显著升高(P<0.05);③与CKD1期比较，CKD 4、5期患者血清LP(a)水平显著升高(P<0.05);与CKD 2期比较，CKD5期患者血清LP(a)水平显著升高(P<0.05)，见表2。表2 各组观察对象血清IL-6、hs-CRP、LP(a)水平比较(略)

　　2.3 血清IL-6、hs-CRP、LP(a)水平与肾功能、临床传统心血管危险因素的关系

　　①CKD 2～5期的患者血清hs-CRP、LP(a)水平与SCR、BUN、UA呈正相关(P<0.05);②血清hs-CRP水平与APOB呈正相关(P<0.05)，与TC、TG、HDL、LDL、APOA等临床传统心血管危险因素无相关;③血清IL-6水平与TG呈正相关(P<0.05)，与TC、HDL、LDL、APOA、APOB等临床传统心血管危险因素无相关;④血清LP(a)水平与Scr呈正相关(P<0.05)，而与BUN、UA及临床传统心血管危险因素无相关，见表3。表3 CKD2-5期患者血清IL-6、hs-CRP、LP(a)水平(略)

　　2.4 以CKD患者血清血肌酐为应变量，hs-CRP、IL-6、Lp(a)、APOA、APOB、LDL、HDL、TG、TC为自变量进行多元逐步线性回归分析。结果显示，CKD患者血清hs-CRP指标值的变化与Scr关系最密切，见表4。表4 CKD患者血清Scr与微炎症状态因子及临床(略)

　　3 讨论

　　探索CKD不同分期中炎症因子水平及其与肾功能及临床传统心血管危险因素的关系，有助于CKD患者并发心血管疾病的早诊断、早发现、早治疗，有助于改善慢性肾脏病患者的预后。

　　本研究中排除了感染等影响因素，保证了结果的可靠性。CKD组患者血清IL-6、hs-CRP、LP(a)水平明显高于健康对照组(P<0.05)，与George A的报道一致[12]，其中hs-CRP、LP(a)水平在CKD3期时就已较健康对照组显著升高，提示：①慢性肾脏病患者普遍存在微炎症状态，即使在肾脏损害早期，炎症介质也已明显增高。微炎症状态标志物从一定程度上可以较好地反应出慢性肾脏病患者的微炎症状态。②IL-6、hs-CRP、LP(a)作为炎症反应的重要细胞因子，可能参与了慢性肾脏病患者的微炎症反应，微炎症因子在慢性肾脏病发生及病情进展中发挥重要作用。

　　本研究中微炎症状态标志物IL-6仅与TG呈正相关(P<0.05)，与肾功能、TC、HDL、LDL、APOA水平无相关;血清LP(a)水平与Scr呈正相关，而与BUN、UA及临床传统心血管危险因素无相关;hs-CRP与Scr、APOB呈显著正相关(P<0.05)，但是与TC、TG、HDL、LDL、APOA无相关。表明慢性肾脏病患者即使没有明确的感染，仍普遍存在着明显的微炎症状态，与国外相关研究一致[13];推测随着肾脏清除能力的下降及肾功能衰竭造成毒性代谢废物堆积，导致细胞因子IL-6及急性时反应蛋白hs-CRP水平升高，前炎症因子损伤了血管内皮功能，促进了单核细胞黏附血管壁，改变了血浆蛋白成分，进而发生氧化应激反应并导致脂蛋白结构及功能改变。肾功能不全本身可能与临床传统心血管危险因素一样，具有类似或者更大的导致心血管疾病的作用[14]。高血压、糖尿病、脂代谢紊乱、钠超载、高半胱氨酸血症、电解质代谢紊乱，特别是钙磷代谢紊乱等传统的危险因素在心血管疾病发病中起重要作用，但这些危险因素不足以预测所有心血管疾病带来的死亡率。

　　本研究中CKD患者血清Scr与微炎症状态因子及临床传统心血管危险因素的多元逐步回归分析显示CKD患者hs-CRP与Scr关系最密切，临床传统心血管病危险因素TC、TG、HDL、LDL、APOA、APOB常被作为诊断慢性肾脏病并发心血管损害的指标，但本研究发现，hs-CRP的增高早于临床传统心血管病检测因子，提示hs-CRP可灵敏反映慢性肾脏病并发心血管损害情况，对CKD并发CVD的早期诊断有重要的临床价值。CKD患者并发CVD早期通常无典型症状，微炎症状态因子有可能做为早期慢性肾脏病合并心血管疾病的灵敏指标，有望用于CVD及CKD并发CVD的早期诊断、危险分层、预后判断等。目前尽管由于缺乏随机、长期、大样本的临床观察，微炎症状态的治疗还不成熟，在微炎症产生机制、临床应用的临界值范围、对临床治疗的指导等方面还存在许多未知因素，有待于进一步研究。但早期发现及干预治疗对改善慢性肾脏病患者的预后具有十分重要的临床意义。

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