EITOP方案治疗复发和难治性非霍奇金淋巴瘤疗效分析

　　作者：明帮春　　作者单位：郧阳医学院附属太和医院，湖北 十堰

　　【摘要】 目的：探讨用足叶乙甙(VP-16,E)、异环磷酰胺(Ifosfamide, I)、吡柔比星( Pirarubicin,T)、长春新碱(VCR,O)、泼尼松( Prednisone ,P)组成的 EITOP方案治疗复发或难治非霍奇金淋巴瘤的疗效和毒性。方法：42例患者予EITOP方案治疗，异环磷酰胺1.2g.(m2)-1.d-1静脉滴注，d1～d5 , 吡柔比星30 mg.(m2)-1.d-1静脉注射,d1～d3,长春新碱1.4mg.(m2)-1.d-1, 静脉注射，d1, 泼尼松40mg.(m2)-1.d-1口服,d1～d7,平均每3周为1周期，全组患者接受3个～8个周期治疗, 平均4个周期。结果：42例患者接受EITOP方案化疗，完全缓解22例, 部分缓解10例, 总有效率76.19%,中位生存期为42个月，毒副作用主要为骨髓抑制。结论：EITOP方案是治疗复发或难治非霍奇金淋巴瘤的有效方案，毒性反应可耐受。

　　【关键词】 复发和难治性非霍奇金淋巴瘤,肿瘤化疗,EITOP方案

　　Effect of EITOP Regimen on Recurrent and Refractory Non-Hodgkin's lymphoma　　MING Bang-Chun ,ZHANG Shu-Fang ,XIONG Kui ,LUO Zhi-Guo 　Abstract：Objective To observe the effect and side effect s of EITOP regimen for patient s with recurrent and refractory Non-Hodgkin's lymphoma. Methods 60 mg.(m2)-1.d-1 VP-16(E) was administered iv by drop on d1,3,5;1.2g.(m2)-1.d-1Ifosfamide ( IFO) iv by drop on d1~5 ; 30mg.(m2)-1.d-1 Pirarubicin(THP)iv by drop on d1~3; 1.4 mg.(m2)-1.d-1VCR iv by drop on d1 and 40mg.(m2)-1.d-1Prednisone was given on d1~7 .The mean of one chemotherapy period is 4 weeks,all the patients are obtained 3~10 periods'treatment while Mean is 4 weeks. Results In all 42 patient s , 22 CR and 10PR , 76.19%of response rate was achieved. Main toxicities were neutropenia and thrombocytopenia.Conclusion EITOP regimen can achieve a satisfied result s in the treatment of recurrent and refractory Non-Hodgkin's lymphoma with well tolerated toxicity.

　　Key words：Recurrent and ref ractory Non-Hodgkin's lymphoma ;Chemotherapy ; EITOP regimen

　　近年来,非霍奇金淋巴瘤的发病率及死亡率在世界各国有明显增长趋势,复发或对常规药物无效常常是治疗失败的主要原因。为了克服经典的CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)方案治疗非霍奇金淋巴瘤带来的治疗失败,国内外学者在这方面已做了较多探索,亦取得了一定的成果。本文以异环磷酰胺和吡柔比星为主组成的EITOP方案治疗42例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤,取得了较好的效果,报道如下。

　　1　资料与方法

　　1.1一般资料 本组42例患者均为我院1999年1月至2006年12月住院患者, 男26例, 女16例。年龄18岁～70岁, 平均年龄(39.2±0.5)岁。所有患者均经病理组织学确诊。根据Ann Arbor分期:IIA期6例, IIB期9例, IIIA期9例, IIIB期10例, ⅣA期6例, ⅣB期2例;病理分类按国际工作分类法:中度恶性28例,高度恶性14例。初诊至应用本疗法前病程为3个月～50个月(14±6)月 。42例患者均有临床、X线、B超和/或CT扫描、MRI等疗效观察指标, 采用本方案时, 全部病例已应用过以下方案治疗2个～11个周期, 平均4.5个周期：CHOP方案31例，BACOP方案(博来霉素、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)11例。一般状况按Karnofsky评分均≥60分,预期生存时间> 3个月,化疗前血常规,心、肝、肾功能均正常,心电图检查正常,并且用药前1个月内未进行过化疗和放射治疗。42例中复发30例, 难治12例。

　　1.2复发性和难治性非霍奇金淋巴瘤诊断标准[ 1 ] 复发性非霍奇金淋巴瘤的确定标准: 淋巴瘤在一线化学治疗方案治疗达完全缓解至少1个月后复发者。难治性非霍奇金淋巴瘤的确定标准:(1)在治疗的任何时间不能达到完全缓解; (2) 在治疗过程中达到部分缓解时疾病进展; (3) 达完全缓解后1 个月内复发者。

　　1.3方法 EITOP方案治疗，足叶乙甙65 mg.(m2)-1.d-1静脉滴注d1～d3，异环磷酰胺1.2g.(m2)-1.d-1静脉滴注d1～d5, 吡柔比星30 mg.(m2)-1.d-1静脉注射,d1,d3,d5长春新碱1.4 mg.(m2)-1.d-1静脉注射,d1,泼尼松40mg.(m2)-1.d-1口服,d1～d7,静脉滴注异环磷酰胺后0、4、8 h分别静脉注射美司纳(mesna) 200 mg.(m2)-1, 并同时水化、利尿及碱化尿液。平均每4周为1周期，全组患者接受3个～10个周期治疗, 平均6个周期。

　　1.4治疗　化疗期间常规给予止吐对症处理;治疗过程中白细胞明显减少者应用粒细胞集落刺激因子( G-CSF), 体温超过37.5℃时根据经验及药物敏感试验结果选用有效抗生素。血小板低于20×109 /L或有出血倾向时, 应用止血药物，必要时输注单采血小板悬液。定期作血象、肝功能、肾功能、电解质、血清乳酸脱氢酶及心电图等检查,必要时作心电监护。

　　1.5疗效评价不良反应的观察 根据WHO 治疗疗效的判定标准[1] , 按治疗后肿瘤大小的变化不同,将疗效分为下列4 个等级: (1) 完全缓解(CR) :所见肿瘤病变完全消失并至少维持4 周以上; (2) 部分缓解(PR) :肿瘤病灶的两径乘积减少50 %以上,并维持4 周以上, 无新的病变出现; ( 3) 无变化(NC) :肿瘤病灶的两径乘积缩小50 %以下或增大25 %以下,无新的病变出现; (4) 恶化(PD) :肿瘤病灶的两径乘积增大25 %以上或出现新病灶。有效率= (完全缓解例数加部分缓解例数) /总例数×100%。每个病例在化学治疗2个周期结束后、第3个疗程开始前1日进行肿瘤指标(包括症状、体征、影像学资料等) 的复查, 评价疗效。毒副作用按照WHO制定的统一标准进行评价。

　　1.6统计学方法 用 t 检验。

　　2　结果

　　2.1临床疗效 42例患者中, 完全缓解22例( 52.38% ) , 部分缓解10例(23.81% ) , 总有效率76.19%。疗效与临床分期、病理分期的具体情况(见表1、表2)

　　表1　患者临床分期与疗效关系(略)

　　表2 患者病理分期与疗效关系(略)

　　2.3不良反应 42 例中39例有恶心、呕吐、腹胀等消化道反应,37 例一过性脱发,3 例肝功能异常,2 例心肌受损。39例骨髓增生减低,40例外周血白细胞减少,最低达0.3×109/ L ;10例合并感染,以上呼吸道感染、泌尿系感染为主。35例血小板减少,最低达18×109/ L ,12例出现皮肤、黏膜出血。

　　2.4 随访 全组患者均接受3个～10个周期的治疗, 平均6个周期,随访3个月～96个月。中位生存期(42±25)个月。3 a无病生存率(DFS)为64.29 %(27/42), 5 a无病生存率为45.24 %(19/42)，8 a无病生存率为33.33%(14/42)。

　　3 讨论

　　目前CHOP方案仍为初发非霍奇金淋巴瘤标准治疗方案，但是只有50.0%～60.0%的患者能够获得完全缓解[2]。而且CHOP 方案也仅能治愈30.0%～40.0%[3，4]的患者，因此仍需更有效的治疗方案来提高恶性淋巴瘤的远期疗效和减少短期内复发，国内外学者对此已进行了较多的研究[5,6,7,8]但总体来说完全缓解率在20%～50% ,总有效率在50%～85%。

　　本组患者用EITOP方案治疗复发和难治性非霍奇金淋巴瘤, 完全缓解23例( 51.11% ) , 部分缓解11例(24.45% ) , 总有效率75.56%，与上述文献报道结果相近。

　　VP16是一半合成的鬼臼毒衍生物，可阻断拓扑异构酶II的活性,导致DNA 断裂,同时影响DNA 的修复,抑制肿瘤细胞增殖,是一种具有抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡,双重抗肿瘤作用的药物[9 ] 。

　　IFO 是环磷酰胺的衍生物,为第二代磷酰胺类抗肿瘤药,化疗活性较环磷酰胺高,其毒性较环磷酰胺低[10 ] ，而且其与环磷酰胺并无交叉耐药性，目前常用于淋巴瘤的挽救治疗中。

　　吡柔比星是半合成蒽环类抗癌抗生素,是阿霉素的异构体,它可迅速进入肿瘤细胞内, 阻抑核酸合成,使淋巴瘤细胞在G2期中止增生直至死亡。为活跃的细胞周期非特异性细胞毒性药物, 与阿霉素有不完全交叉耐药，而心脏毒性等毒副作用较阿霉素明显减低[11]。以此组成EITOP联合方案对复发和难治性非霍奇金淋巴瘤有较好的效果,而且随访分析发现,中位生存期及3a无病生存率、5a无病生存率均达到了较高水平。

　　不良反应方面, 主要是骨髓抑制引起的血液学毒性, 其中白细胞和血小板减少的发生率分别达95.24%、83.33% ,但经积极治疗所有患者均安全渡过骨髓抑制期, 无化学治疗相关死亡病例。非血液学不良反应较轻, 以胃肠道反应为主，患者多能耐受，而出血性膀胱炎、心脏毒性很少见。

　　总之，对其他化疗方案效果不好或无效的难治性和复发性非霍奇金淋巴瘤患者，EITOP方案是一种高效、低毒的理想方案，值得临床推广使用。

　　【参考文献】

　　[1] 张之南,沈 悌. 血液病诊断及疗效标准[M].第2版. 北京:科学出版社,1998:349-360.

　　[2] 马树东, 盛信秀, 罗荣城, 等.盐酸吉西他滨治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤[J].中华肿瘤杂志,2002,24(6):619-621.

　　[3] Mohammad RM,Wall NR,Dutcher JA, et al. The addition of bryostatin 1 to cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) chemotherapy improves response in a CHOP - resistant human diffuse large cell lymphoma xenograft model[J]. Clin Cancer Res, 2000, 6(12): 4950-4956.

　　[4] Coiffier B. Effective immunochemotherapy for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma[J]. Semina Oncol, 2004, 31(Suppl 2):7-11.

　　[5] 陆紫敏, 朱海平,修 冰,等.TCOP 联合平阳霉素治疗中高度非霍奇金淋巴瘤的临床研究[J].中国肿瘤临床,2004,31(11):617-619.

　　[6] ReiserM, Schnell R, Straub GD IZE:An effective and well tolerated new regimen for patients with relapsed lymphoma[J]. Leuk Lymph, 1998,34(2):359-366.

　　[7] 林 箐, 张军一,李鸣芳,等.ICE方案治疗复发性难治性非霍奇金淋巴瘤20例[J].实用医学杂志,2005,21(2):169-170.

　　[8] 李旭芬,兰 琼,黄建瑾.IHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤50例临床疗效评价[J].中国癌症杂志,2004,14(3):91-292.

　　[9] 韩 锐. 肿瘤化疗的临床药理学.见:张天泽,徐光炜,主编.肿瘤学[M].天津:天津科学技术出版社,1996:661-711.

　　[10] 姚尔固, 徐世荣, 董作仁. 新编白血病化疗学 [M].天津:科学技术出版社,2000:40-42.