血清恶性肿瘤特异性生长因子检测对乳腺癌新辅助化疗疗效的预测价值

　　作者：代志军, 刘小旭, 王西京, 康华峰, 姜建涛, 薛锋杰, 薛兴欢, 惠文涛 作者单位：西安交通大学医学院第二附属医院肿瘤外科，陕西 西安 710004

　　【摘要】 目的： 探讨局部进展期乳腺癌新辅助化疗前后血清恶性肿瘤特异性生长因子(TSGF)水平变化及其对疗效的预测价值. 方法： 对2002/2006收治住院的96例Ⅱb～Ⅲ期乳腺癌患者应用CEF方案进行新辅助化疗. CEF 方案：环磷酰胺(CTX) 500 mg/m2, d1, 8;表阿霉素( EPI) 50 mg/m2, d1, 8;5氟尿嘧啶(5Fu) 500 mg/m2, d1, 8. 28 d为1 个周期，所有患者完成2 个周期新辅助化疗后评价疗效. 于治疗前1 d及治疗2周期后各采外周静脉血2 mL，用光电比色法检测血清TSGF水平. 结果： 新辅助化疗总有效率为48%(46/96)，其中38例(40%)降低了临床分期，完全缓解7例，部分缓解39例，无疾病进展者. 96例乳腺癌患者化疗前TSGF阳性率为73%(70/96). TSGF阳性组和阴性组总有效率分别为49%(34/70)，46%(12/26)，无显著性差异(χ2=0.044, P=0.833, >0.05). 化疗前血清TSGF水平为(71.1±6.5)×103 U/L;化疗后为(58.6±7.2)×103 u/L，较化疗前显著下降(P<0.05). 其中临床完全缓解和部分缓解患者血清TSGF水平化疗后较化疗前均有一定程度下降(P<0.05);而病情稳定患者血清TSGF水平较化疗前无显著下降(P>0.05). 结论： 血清TSGF水平不足以预测新辅助化疗的疗效，但新辅助化疗前后TSGF水平变化对疗效预测有一定的临床意义.

　　【关键词】 乳腺肿瘤，化学疗法，辅助，肿瘤特异性生长因子，临床疗效

　　Predictive value of tumor specific growth factor to curative effect of neoadjuvant chemotherapy for local advanced breast cancer

　　DAI ZhiJun, LIU XiaoXu, WANG XiJing, KANG HuaFeng, JIANG JianTao, XUE FengJie, XUE XingHuan, HUI WenTao

　　Department of Oncosurgery, Second Affiliated Hospital, Xian Jiaotong University, Xian 710004, China

　　【Abstract】AIM: To explore the significance of tumor specific growth factor (TSGF) in predicting curative effect of neoadjuvant chemotherapy for local advanced breast cancer. METHODS: During the period 20022006, 96 patients with stage Ⅱb Ⅲbreast cancer were treated with CEF regimen every 28 d for 2 cycles. According to the effect standard suggested by WHO, efficacy was evaluated after 2 cycles of neoadjuvant chemotherapy. Patients received cyclophosphamide (CTX) 500 mg/m2 on day 1, 8; epirubicin (EPI) 50 mg/m2 on day 1, 8; 5fluorouracil (5Fu) 500 mg/m2 on day 1, 8. The serum TSGF level was measured by spectrophotometry before chemotherapy and after 2 cycles of chemotherapy. RESULTS: The TNM stage became low in 38(40%) patients. The overall response rate(RR) of the primary tumor was 48%(46/96). There was no progressive disease (PD), complete response (CR) was achieved in 7 cases, and partial response (PR) in 39 cases. The positive rate of TSGF before chemotherapy was 73%(70/96). The overall response rates in TSGF positive and TSGF negative breast cancer were 49%(34/70) and 46%(12/26) respectively, which was not significantly different (χ2=0.044, P=0.833, >0.05). TSGF levels before chemotherapy and after chemotherapy were (71.1±6.5) and (58.6±7.2)×103 U/L in the 96 local advanced breast cancer patients. TSGF level after chemotherapy was significantly lower than before chemotherapy in both complete response and partial response patients (P<0.05), while there was no significant change in stable disease cases (P>0.05). CONCLUSION: The serum TSGF level before neoadjuvant chemotherapy is insufficient to predicting curative effect. The variation of serum TSGF level after neoadjuvant chemotherapy has clinical significance in estimating the effect of neoadjuvant chemotherapy.

　　【Keywords】 breast neoplasms; chemotherapy, adjuvant; tumor specific growth factor; curative effect

　　0引言

　　新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NCT)目前在乳腺癌的治疗中已得到应用，特别是在局部进展期乳腺癌的应用中已取得良好的效果[1]. 自20世纪80年代开展以来，已成为乳腺癌全身治疗的一个重要组成部分. 恶性肿瘤特异性生长因子(TSGF)是一种促进肿瘤血管增生的因子，对恶性肿瘤血管增生起重要作用，而对非肿瘤血管增生无明显关系[2]. 因此，TSGF具有恶性肿瘤的高度特异性. 在恶性肿瘤形成早期即释放到血液中并达到一定的浓度. 我们应用CEF方案对96例局部进展期乳腺癌进行新辅助化疗，于治疗前和治疗2周期后检测血清TSGF水平，探讨TSGF 水平变化对新辅助化疗疗效的预测价值.

　　1对象和方法

　　1.1对象

　　收集200201/200612在我科住院的Ⅱb～Ⅲ期乳腺癌患者96例，均经细胞学或粗针穿刺获组织学检查证实. 中位年龄46.3 (28～69)岁，按TNM分期，Ⅱb期33例,Ⅲa期39例,Ⅲb期24例. 所有患者既往未行放、化疗及内分泌治疗，karnofsky 评分为80 分以上，心、肝、肾功能无严重损害. 752型分光光度计(上海精密科学仪器有限公司分析仪器总厂)，TSGF快速诊断试剂盒(福建新大陆生物技术股份有限公司).

　　1.2方法

　　1.2.1治疗方法

　　采用CEF 方案：环磷酰胺(CTX) 500 mg/m2, d1, 8;表阿霉素( EPI) 50 mg/m2, d1, 8;5氟尿嘧啶(5Fu) 500 mg/m2, d1, 8. 28 d为1个周期. 化疗2 个周期后行乳腺癌改良根治术. 新辅助化疗有效者术后以原方案继续化疗6 个周期(无效者更换方案)，有淋巴结转移者在术后完成2个周期化疗后行放射治疗. 受体阳性者于化疗结束后口服三苯氧胺进行内分泌治疗.

　　1.2.2TSGF检测方法

　　取静脉血2 mL，凝固后取血清样本 40 μL，室温6 h后加入含1.0 mL TSGF检测液的测试管中，置于100℃沸水浴中，保温反应15 min，迅速取出并置<25℃水中冷却5 min，吸取上清液在分光光度计470 nm波长处比色，测TSGF浓度，根据TSGF检测试剂盒说明书，以>64×103 U/L定为TSGF阳性阈值.

　　1.2.3疗效评定标准

　　于新辅助化疗前后临床体检或B超测量肿瘤原发灶体积，肿瘤体积(V)以下列公式计算：V=D3×π/6[3]. 疗效评定按照国际抗癌联盟(UICC) 的实体瘤通用疗效评定标准[4]分为：临床完全缓解(CR)、临床部分缓解(PR)、病情稳定(SD)、疾病进展(PD). 以CR + PR计算有效率(RR). 毒副反应按照WHO 化疗药物急性、亚急性毒性分级标准分为0，I，II，III，IV度.

　　统计学处理： 计量资料数据以x±s表示，所有数据应用SPSS11.0统计软件处理，组间比较采用χ2检验或t检验，以P<0.05为有统计学意义.

　　2结果

　　2.1乳腺癌新辅助化疗的近期临床疗效有38例(39.6%)降低了临床分期，其中II期降为I期17例，Ⅲ期降为II期18例，Ⅲ期降为I期3例. 全组无PD者(表1). 表1乳腺癌CEF 方案新辅助化疗的近期疗效及血清TSGF水平的关系(略)

　　2.2血清TSGF水平与新辅助化疗疗效的关系化疗前TSGF阳性率为73% (70/96). TSGF阳性组和阴性组总有效率比较无显著性差异(χ2=0.044, P=0.833，表1).

　　2.3不同疗效患者新辅助化疗前后血清TSGF水平比较化疗前血清TSGF水平为(71.1±6.5);化疗后为(58.6±7.2)，较化疗前显著下降(t=3.163, P<0.05). 其中CR患者血清TSGF水平化疗前为(71.4±5.1);化疗后为(55.2±7.1)，较化疗前显著下降(P<0. 05); 39例PR患者血清TSGF水平化疗前为(70.9±6.5);化疗后为(58.3±7.3)，较化疗前显著下降(P<0.05);39例SD患者血清TSGF水平化疗前为(71.2±5.7);化疗后为(68.7±8.2)，较化疗前无显著下降(P>0. 05).

　　3讨论

　　新辅助化疗在局部进展期乳腺癌的应用中已取得良好的效果[5]. 术前化疗有利于消除全身微小转移灶，评价肿瘤对化疗的敏感性，缩小肿瘤，降低分期，减少手术范围，还可使部分不可手术的患者转变为可手术，增加了乳腺癌保守性切除的机会. 而且，围手术期化疗不会增加手术并发症及患者耐受性[6]. 但是无效的化疗不能使患者在延长生存率方面受益[7]，而且可能延误患者的手术治疗时间和增加患者的经济负担，因此如何有效地预测肿瘤对化疗药物的敏感性一直是肿瘤临床治疗中的重要问题之一.

　　TSGF是一种多糖链肿瘤标志物，在肿瘤中含量高并能促进肿瘤的形成、生长和扩散. 正常机体的TSGF由T细胞或单核细胞分泌，其含量处于较低水平，低水平的TSGF有利于机体的免疫应答，而肿瘤患者其血清TSGF升高且促进肿瘤生长、扩散及转移[8]. 初治、治疗无效及复发转移的乳腺癌患者血清TSGF水平显著升高，以64×103 U/L为阳性临界值时，对乳腺癌的敏感性为60.3%，特异性为98.5%，而治疗有效者的血清TSGF水平明显降低[9]. 我们的结果提示化疗前血清TSGF水平不足以预测新辅助化疗的疗效.

　　在恶性肿瘤治疗过程中，连续动态地监测相应的肿瘤标志可作为疗效观察的客观指标，这是肿瘤标志物的一大功效. TSGF随病情变化而变化，用于观察恶性肿瘤化疗疗效及病情监测有一定的临床意义，可减少化疗的盲目性，有助于制定有效的化疗方案[10]. 我们的研究表明：病情稳定者在化疗前后TSGF无显著性差异;化疗有效者在其化疗后TSGF较化疗前下降，提示化疗前后TSGF水平变化与临床疗效基本一致. 因此新辅助化疗前后血清TSGF水平变化对疗效预测有一定的临床意义.

　　【参考文献】

　　[1]薛锋杰，代志军，王西京，等. 进展期乳腺癌术前新辅助化疗86例[J].第四军医大学学报, 2005,26 (18): 1685-1687.

　　[2]李振玲, 吴燕. 肿瘤相关物质群(TSGF)检测的临床意义探讨[J].中日友好医院学报,2003,17(3):149-152.

　　[3]Fisher B, Bryant J, Welmark N, et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of woman with breast cancer: Findings from NSABP18[J]. J Clin Oncol,1997,15:2488-2492.

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　　[5]Sapunar F, Smith IE. Neoadjuvant chemotherapy for breast cancer[J]. Ann Med, 2000, 32: 43-50.

　　[6]凌瑞, 石梅, 张洪伟, 等. 乳腺癌术后早期辅助化疗的安全性[J]. 第四军医大学学报, 2001, 22(15): 1430-1432.

　　[7]Geisler S, BorresenDale AL, Johnsen H, et al. TP53 gene mutations predict the response to neoadjuvant treatment with 5fluorouracil and mitomycin in locally advanced breast cancer[J]. Clin Cancer Res, 2003, 9(15):5582-5588.

　　[8]刘陶文, 陈煌基. 肿瘤相关物质群水平对恶性肿瘤复发转移的诊断[J]. 实用癌症杂志, 2003, 18(2):161-164.

　　[9]刘陶文, 陈煌基. 乳腺癌患者血清中肿瘤相关物质群的水平[J]. 肿瘤防治研究, 2004, 31(1):7-8.

　　[10]黎志宏, 张湘生, 段利群. 血清TSGF监测在骨肉瘤新辅助化疗中的意义[J]. 医学临床研究, 2006, 23(7):1024-1025.