肝转移瘤动静脉双途径联合化疗的临床研究

　　作者：廖子君 作者单位：710061西安,陕西省肿瘤医院内一科

　　【摘要】 目的 观察动静脉双途径联合化疗治疗肝转移瘤的临床疗效及不良反应。方法 根据原发肿瘤病理类型、化疗药物作用特点及代谢特征，将每一化疗方案中细胞周期非特异性药物(环磷酰胺、异环磷酰胺除外)经肝动脉灌注或栓塞，细胞周期特异性药物经外周静脉给药。静脉给药于动脉给药后第3天开始，4周为1周期，至少进行3周期。每周期治疗前重点复查肝脏CT及相关肿瘤标志物，随访时间从治疗结束至死亡。结果 总有效率与平均生存期分别为肺鳞癌60.0%、13.2月，肺腺癌55.5%、10.8月，肺小细胞癌75.0%、31.4月，胃癌53.3%、17.6月，胆囊癌33.3%、10.9月，大肠癌63.3%、18.8月，乳腺癌66.6%、21.7月，卵巢癌66.6%、23.4月;56例肝转移瘤治疗前相关肿瘤标志物值均高于正常值，治疗结束后均显著降低，P<0.01。该治疗方法不良反应与单一静脉化疗基本相同。结论 动静脉双途径联合化疗是众多肝转移瘤治疗方法中较为理想的一种可行手段。

　　【关键词】 肝肿瘤/药物疗法 肝肿瘤/继发性 介入治疗 肝动脉 周静脉

　　肝转移瘤是临床上常见的转移瘤，多种部位的实体瘤发展到一定阶段常会发生肝转移，是肿瘤患者死亡的主要原因。虽然目前治疗肝转移瘤的方法、手段众多，但进一步提高肝转移瘤治疗疗效仍是临床上的一大难题。我科1997年2月～2001年2月采用动静脉双途径联合化疗治疗了56例肝转移瘤，取得了较满意的疗效，现报道如下：

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料 1997年2月～2001年2月采用动静脉双途径联合化疗治疗肝转移瘤56例(并发其他脏器转移者不在本研究之列)，所有病例有明确的原发灶病理诊断，肝转移瘤以肝脏CT、AFP或穿刺活检进行综合判断。男30例，女26例;年龄35～70岁，平均年龄58.9岁。术后发生转移者42例，未手术即发生转移者14例。肺癌肝转移18例(腺癌9例，鳞癌5例，小细胞未分化癌4例)，胃癌肝转移15例(腺癌13例，印戒细胞癌2例)，大肠癌肝转移11例(直肠癌7例，结肠癌4例)，乳腺癌肝转移6例(浸润性导管癌4例，髓样癌2例)，胆囊癌肝转移3例，卵巢上皮性浆液性癌肝转移3例。右肝转移7例，左肝转移5例，肝内广泛转移44例;单结节4例，2个以上结节52例;转移灶大小不一，直径在1.0～8.0cm之间。

　　1.2 方法

　　1.2.1 给药方法 根据不同部位原发肿瘤的病理类型选用目前国际通用标准方案，将原方案化疗药物分为两部分，一部分肝动脉灌注和/或加栓塞，一部分外周静脉给药，见表1，前者给细胞周期非特异性药物，后者给细胞周期特异性药物(异环磷酰胺与环磷酰胺例外)。肝动脉给药后第3天开始静脉给药;动脉给药均以Seldinger穿刺方法行股动脉穿刺插管灌注。在进行动静脉化疗的同时，给予常规补液、止吐、利尿及其他对症处理。4周为1周期，连续3周期，复查2次，即第2周期开始治疗前3天与第3周期治疗结束后30天。 表1 肝转移瘤动静脉联合给药方法

　　1.2.2 观察指标 肝功能(AST、ALT、rGT、ALP)，肿瘤标记物(AFP、CEA、CA153、CA199)，肝转移灶数目与大小以肝脏CT检查为准，生存期(月)。随访时间为治疗结束后至死亡时间，所有观察的病例均随访。

　　1.2.3 疗效判定 根据WHO实体瘤疗效评价标准而判定，不良反应分级亦同。

　　2 结果

　　2.1 总有效率与生存期 肺小细胞癌总有效率最高(75.0%)，生存期最长(31.4月)，其次乳腺癌、卵巢癌、大肠癌与肺鳞癌总有效率相近;但前4者生存期均在1年6个月以上，而肺鳞癌生存期在1年左右;胃癌与肺腺癌总有效率相近，但前者生存期较后者为长;胆囊癌有效率最差,见表2。 表2 肝转移瘤动静脉联合给药的 总有效率与平均生存期

　　2.2 肿瘤标志物治疗前后变化 治疗前56例中约80%以上患者的AFP、CEA、CA153、CA199、rGT及ALP值均升高，且其均值均高于正常值。经3周期治疗后1月复查，各指标均明显下降，治疗前后比较有显著性差异(P<0.01),见表3。 表3 肝转移瘤动静脉联合给药相关肿瘤标志物变化

　　2.3 不良反应 主要不良反应与常规静脉化疗相同，肝肾功能在化疗后2周内出现异常变化，经保肝、利尿治疗后3周恢复正常。另有少数患者有低热(<38℃)和肝区隐痛不适，经对症处理后3～5天即可缓解。

　　3 讨论

　　肝脏乃人体内最大的实质性器官，受肝动脉与门静脉双重供血。临床资料表明[1]，除原发性肝癌易发生肝内转移(或肝外转移)外，其他各部位实体瘤发展至晚期均易通过门静脉、肝动脉、淋巴管和直接浸润等途径而并发肝转移瘤，而肝转移瘤发生率较高的原发肿瘤主要来源于胃肠道、乳腺、呼吸系及生殖系等，如初次手术时约10%～25%的大肠癌已发生肝转移，至晚期肝转移可达60%[2]。一般而言，确诊肝转移瘤的患者的中位生存期仅6个月[3]。

　　因此，有效治疗肝转移瘤、延长肝转移瘤患者的生存期是目前肿瘤临床面临的艰巨任务。近年来，国内外对肝转移瘤的治疗主要采取手术切除、选择性肝动脉结扎、介入化疗、静脉化疗、血管栓塞，以及局部放疗、微波固化、激光烧灼、冷冻凝固、射频热凝、高能聚焦超声热疗、酒精注射脱水等方法。虽方法众多，但总的生存率并未明显提高。从临床观察，局限性肝转移瘤极少，真正能接受手术治疗的患者少于10%，多采用“手术切除+化疗药物动脉灌注”的综合治疗。单一静脉化疗对肝转移瘤治疗的结果也很不令人满意，一般有效率为10%～20%;但动脉化疗栓塞有效率可达30%～50%，中位生存期8～16个月[4]。还有其他几种治疗手段均为局部治疗，其适应症和疗效均受转移灶大小与数目的制约。在肝转移瘤的综合治疗中应充分考虑整体治疗与局部治疗相辅相成的辩证关系，如此才能提高整体疗效与生存率。

　　关于肝转移瘤的血供问题，多数学者认为是肝动脉与门静脉双重供血，肝动脉供给肿瘤中心，门静脉供应肿瘤周边[5]。但二者供血主次与肿瘤大小有直接关系，微小转移灶(直径≤5mm)主要由门静脉供血;而直径>5mm时，其血供以肝动脉为主(80%～90%)[6,7]。赵森指出[3]，约95%的肝转移瘤病人需要接受全身或局部化疗，而化疗的给药途径主要有肝动脉与静脉两种，静脉给药除外周静脉外，近年来还开展了门静脉插管皮下埋泵术[8]，肝动脉与门静脉每周同时给药(5FU、MMC、ADM或MTX)1次。吕氏等对131I3H11经腹腔、门静脉和外周静脉给药的药代学进行了比较研究[9]，结果显示家兔耳静脉给药后，门静脉与外周静脉血药浓度没有明显差别;门静脉给药后，门静脉内药物浓度高于外周静脉内药物浓度，但30分钟后其差别不明显。表明门静脉给药较外周静脉给药无明显优越性。

　　在肝转移瘤化疗中，应将给药途径与化疗药物本身的作用特点及代谢差异等结合起来考虑。一般而言，大剂量间隙给药是发挥细胞周期非特异性药物(CCNSA)疗效的最佳选择，而小剂量持续给药则是细胞周期特异性药物(CCSA)最佳的给药方式。其次，某些药物如环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)需经肝脏代谢转化成磷酰胺氮芥(PM)和异环磷酰胺氮芥才具有烷化活性和细胞毒作用。在绝大部分标准化疗方案中，CCNSA与CCSA二者兼有。笔者将一原发肿瘤标准化疗方案分成肝动脉栓塞化疗给药与外周静脉化疗给药两种途径并有机结合，既考虑了原发肿瘤的全身治疗，又着重考虑到肝转移灶的局部治疗，同时对其他脏器可能发生转移起到积极的预防作用。从统计结果看，除胆囊癌肝转移有效率较低外(33.3%)，其他几种肝转移瘤有效率均在50%以上，平均生存期亦在15个月以上。在进展的11例患者中，发生肺转移5例，脑转移2例，骨转移4例，其生存期均较短。从研究可知，肝转移瘤有效率的高低、患者生存期的长短与原发肿瘤病理类型、分化程度以及对化疗药物的敏感性有直接关系。从肿瘤标志物变化看，AFP、CEA、CA153、CA199、rGT与ALP治疗后虽未完全恢复正常，但亦有显著降低，表明肿瘤细胞增殖得到了一定程度的控制。本方法的不良反应与单一静脉化疗基本相同，仅部分患者有低热(<38℃)及肝区隐痛不适，一般通过补液、对症处理3～5天后即可缓解。

　　从理论探讨、临床观察、经济能力等方面综合分析，笔者认为动静脉双途径联合化疗是众多肝转移瘤治疗方法中较为理想的一种手段，值得推广运用。

　　【参考文献】

　　[1] 吴孟超.肝转移癌的治疗[A].见：张天泽，徐光炜.肿瘤学[M].第1版.天津：天津科学技术出版社，1995.25592567.

　　[2] Cascinu S,Wadler S. Chemo embolization in the treatment of liver metastases from colorectal cancer[J]. Cancer Treat Rev,1996,22(3): 355363.

　　[3] 赵森.转移性恶性肿瘤的治疗[A].见：汤钊猷. 现代肿瘤学[M].第2版.上海：上海科学技术出版社，2000.548550.

　　[4] Sanz Altamira PM, Spence LD, Huberman MS,et al.Selective chemoembolization in the management of hepatic metastases in refractory colorectal carcinoma:a phase Ⅱ trail[J]. Dis Colon Rectum, 1997, 40(7): 770775.

　　[5] 何建苗，蒲永东，朱志东，等.双泵化疗在大肠癌肝转移中的应用[J].中华肿瘤杂志，2002,24(2)：167169.

　　[6] Archer SG,Gray BN.Vascularization of small liver metastases[J].Br J Surg, 1989,76(5): 545548.

　　[7] Srohoneyer T, Haugeberg G, Lierse W. Angioar chitectnre and blood supply of micrometastases in human liver[J]. J Hepatol,1987, 4(2): 181190.

　　[8] 刘杨，张柏和，杨家和，等. 大肠癌肝转移的综合治疗[J].中华肿瘤杂志,2002,24(6):621622.

　　[9] 吕大鹏，徐光炜，张梅颖，等.131I3H11经腹腔、门静脉和外周静脉给药的药代学比较研究[J].中华肿瘤杂志，1998，20(1)：3739.