非小细胞肺癌的大分割放疗临床研究进展

　　作者：范玉敏，李小梅综述，王慧 作者单位：063000 河北唐山，华北煤炭医学院附属医院放疗科

　　【关键词】 非小细胞肺癌;大分割放疗;剂量分割

　　0 引言

　　在局部晚期或不能手术的非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中，放射治疗一直起着主导作用。常规分割放疗已沿用了半个世纪，然而疗效并不满意，NSCLC采用60～70Gy的常规放疗，由于残存的肿瘤细胞会出现加速再增殖，有80%局部肿瘤不能被控制，加大放疗剂量会使总生存率升高，但势必增加治疗时间。Mehta等[1]发现NSCLC是一种增殖较快的肿瘤，倍增时间为2.5～3.3天，治疗时间超过6周，每延长1天生存率就减少1.6%。大分割放疗(Hypofractionated radiation therapy)单次剂量>2.5Gy，可以一次或多次分割。该方法加大单次剂量同时缩短了疗程，既考虑到放疗中肿瘤细胞的再增殖又顾及正常组织的保护，符合放射生物学的原理。加用倍增时间(2.5天) 的时间因子计算有效生物剂量(BED)时，大分割放疗高于常规放疗，并且与临床结果一致。

　　大分割放疗在立体定向放疗、3DCRT应用之前对晚期NSCLC的姑息治疗应用较多，立体定向放疗1996年应用于体部肿瘤，大分割三维立体定向放疗的应用增多，主要用于早期NSCLC的根治性放疗。复习文献，大分割放疗适应症有以下几点：①经组织学或细胞学证实的NSCLC;②不能耐受或拒绝手术;③KPS评分≥70;④临床分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期(1997年UICC分期);⑤无严重的可能影响治疗计划完成的内科疾病。有个别学者对肿瘤大小进行了规定，如日本的Hiraoka等[2]限定肿瘤大小<4 cm，Timmerman等[3]限定≤7 cm。下面就近年来国内外文献对NSCLC的大分割放疗情况做一简要综述。

　　1 常规分次大分割放疗的疗效

　　目前大分割放疗的时间剂量分割模式尚不尽相同，按分次方法多分为常规分次和非常规分次两种。在加拿大和欧洲，大分割放疗不少单位采用常规分次，即每日1次，每周5次。大量回顾性研究表明，放疗疗效与剂量分割模式不同程度地相关。Slotman等[4]报告了31例早期NSCLC，用“邮票野”(postage stamp，射野不包括纵隔和肺门)照射，4Gy/次，48Gy分12次的分割模式，每周5次，中位生存时间33个月;1、2、3、4、5年的总生存率分别为81%、72%、42%、33%、8%。加拿大Cheung等[5]用同样的方法研究了33例早期周围型NSCLC，不做选择性淋巴结区照射。中位生存时间22.6个月，1、2年总生存率分别为80.1%、46%，2年总生存率比Slotman报道的差，分析其原因可能与病例选择有关。Uematsu等[6]研究51例T1、2期NSCLC患者，总剂量50～60Gy，分5～10次不等，疗程1～2周，3年生存率为66%。Bush等[7]报道了68例不能或拒绝手术Ⅰ期NSCLC结果，采用两种大分割方式，其中22例患者51Gy，5.1Gy/次，另外46例60Gy，6Gy/次，中位随访30个月，无放射性肺炎和食管、心脏晚期放射损伤，3年局控率、疾病特异生存率分别为74%、72%，按分期统计T1、T2期的局控率相差很大，分别为87%、49%。Lester等[8]报道了Ⅰ、Ⅱ和Ⅲb期135例NSCLC的结果，总剂量50～55Gy，分15～20次，疗程3～4周，中位生存期21个月，没有严重的急性或远期毒性，2年生存率为44.4%。

　　2 非常规分次大分割放疗的疗效

　　非常规分次方法各单位不一，每周1次至每周4次不等。不同作者报道了不同剂量非常规分次的疗效。2006年Nyman等[9]报道Ⅰ期45例NSCLC立体定向放疗的结果，总剂量45Gy，分3次，疗程1周，中位BED112.5Gy，T1N0 18例，T2N0 27例，中位随访39个月，急性反应较轻。1、2、3、5年生存率分别为80%、71%、55%、30%。该作者正在进行一项多中心随机试验，来比较传统分割放疗与大分割立体放疗的疗效。Song等[10]研究 17例(25个肿瘤)NSCLC大分割立体放疗， 9～15Gy/次，共3次，3天完成，中位随访14个月，23个肿瘤得到局部控制，2例发生晚期损伤，无3、4级放射性肺炎。有作者采用连续大分割放疗，72Gy分24次，24天完成，共25例患者(Ⅰ/Ⅱ9例、Ⅲa/b16例)，22例患者中位随访9.7个月，无4级急性放射损伤，2例病人因3级急性食管炎治疗被中断，远期毒性有4级肺损伤和2级食管损伤。1年生存率和无进展生存率分别为68%和72%。作者认为此方法是可行的，但仍需要更多资料来证实[11]。采用单次大剂量立体放疗是否可行尚不明确，Hof等[12] 报道单次大剂量立体放疗的疗效，其方案为单次19～26Gy，中位随访14.9个月，8例患者得到局部控制，1、2年生存率分别为80%和64%，作者认为是可行、安全、有效的，在缩短时间的同时得到了较高控制，但仍需大宗病例和长期的随访。日本Onishi等[13]报道35例Ⅰ期NSCLC的3DCRT疗效，60Gy，5～8天完成，利用呼吸门控和影像跟踪技术，2年生存率为58%。Shioyama等[14]报道51例NSCLC的结果，患者包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，其中5例为复发患者，中位剂量76Gy(49～93Gy)，中位单次剂量3Gy(2～6Gy)，5年生存率为29%，Ⅰa、Ⅰb的5年局控率分别为89%、39%。Ⅰa、Ⅰb期患者结果差别很大，可见治疗效果与分期的关系密切。Hiraoka 等[2]研究43例早期NSCLC，48Gy分4次、2周完成，随访3～50个月后Ⅰa、Ⅰb生存率分别为87%、80%，该组病例疗效与分期的关系不明显，分析其原因应与病例选择有关。

　　3 剂量研究

　　放疗疗效除了与剂量分割模式有关系外，还与总剂量的高低有关，有很多学者在这方面作了大量工作。Onishi等[15]报道了日本多中心临床研究结果，对于245例Ⅰ期NSCLC采用高剂量大分割三维立体放疗，方案为18～75Gy，分1～22次，中位BED108Gy，中位随访24个月，2级以上放射损伤2.4%，局部进展率14.5%，BED≥100Gy、BED<100Gy的3年生存率分别为88.4%、69.4%，局部复发率分别为26.4%、8.1%。作者认为不能手术、BED≥100Gy患者的疗效令人鼓舞，该方法和手术疗效相似。Timmerman 等[3] 报道了一项Ⅰ期实验，对T1或T2 期(肿瘤≤7 cm)NSCLC采用大分割三维立体定向放疗，37例患者进入本研究，3～5个患者为组，放疗开始剂量为24Gy(8Gy×3 次)，每组依次递增2Gy×3 次，最高耐受剂量达到60Gy(20Gy×3次)。中位随访15.2个月，总有效率为87%，完全缓解率为27%，6例病人局部失败，失败患者分割剂量均<18Gy×3 次。2005年McGarry等[16]再次报道了该方法的一项Ⅰ期试验，最大耐受剂量达到72Gy。Wu等[17]报告了NSCLC的3DCRT临床Ⅰ/Ⅱ期剂量递增试验结果。50例Ⅱ～Ⅲa/b期NSCLC先用常规分割放疗，剂量42Gy/21次，共4.2周后用3DCRT进行肿瘤加量，单次剂量3Gy，每周5天，肿瘤总剂量分别为69、72、75和78Gy。目前的最高递增剂量已达78Gy，放射后期毒副作用及远期疗效有待进一步观察。Zimmermann等[18]对于Ⅰ期30例NSCLC采用大分割立体放疗，方案为24～37.5Gy，分3～5次，中位随访18个月，CR率33%，PR率47%，总有效率80%，2例复发，5例转移，9例死亡，其中3例死于肿瘤，其余死于其他原因，46%发生放射性肺炎，只有1例3级损伤。目前正在进行长期的随访，观察生存率和晚期反应。Sundstrom等[19]报道了规模较大的一项Ⅲ期试验，将两种方式的大分割姑息放疗与常规放疗进行比较。将421例Ⅲ～Ⅳ期患者随机分成3组，A组：146例，34Gy分2次;B组：145例，42Gy分15次;C组：130例，50Gy分25次。3组中位生存期没有明显差异，分别为8.2、7.0、6.8个月，3组缓解症状、生活质量评分没有区别，作者认为常规放疗与低剂量短时间大分割姑息放疗相比较对晚期患者未增加益处。

　　4 再程大分割放疗疗效

　　首程根治量后肺癌仍有复发病例，对于复发患者可考虑再程放疗。Kramer等[20]对28例复发的NSCLC进行治疗，患者过去已接受40～60Gy的放疗。再程放疗方法8Gy×2次，于第1天和第8天完成。完成治疗的所有患者咳血和上腔静脉综合症得到了缓解，咳嗽和呼吸困难缓解失败率分别为67%和35%，再程治疗后的中位生存期为4个月，1例发生2级急性食管损伤。因此作者认为大分割放疗是姑息治疗复发NSCLC的有效方法，放疗并发症可以接受。Poltinnikov等[21]对17例复发的肺肿瘤和纵隔进行治疗。中位总剂量32Gy，中位分割剂量4Gy，11例患者疼痛和呼吸困难得到了完全或部分缓解，再程治疗后的中位生存期为5.5个月，7例发生急性食管损伤，3个月内完全消失，无3级或以上损伤发生。

　　5 大分割放疗注意事项

　　大分割放疗的质疑主要在于是否增加晚反应组织损伤，要注意必须使用现代精确放疗技术，使正常组织的受照剂量减少，近年来的研究结果显示晚反应组织损伤并没有增加。临床资料证实肺损伤具有体积效应，因此Ⅰ、Ⅱ期NSCLC的大分割放疗获益最大，Ⅲ期往往采用结合化疗且大分割放疗方案较保守[22]。放化疗联合是不能手术的Ⅲ期NSCLC公认的治疗模式，Jiang等[23]应用3DCRT高剂量大分割放化综合治疗63例NSCLC，1、3和5年生存率分别为65.2%、23.2%和10.4%，中位生存14个月，3、4级晚期放射性肺损伤和食管损伤分别为9.5%、4.8%。理论上讲，同期放化疗杀灭肿瘤的效应最强，但对正常组织的损害也最大。因此，应选择合适的化疗药物剂量和给药方式，应用适形或调强放疗准确设计靶区和周围正常组织的放射体积和剂量，并配合有效的支持对症治疗。纵观现今报道病例为非随机，大宗病例也不多，更应注意加化疗后的损伤，以及对损伤的评估等。

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