两个含多西紫杉醇的化疗方案与ＥＣＦ方案在晚期胃癌一线治疗中的比较

　　作者：马 冬 作者单位：广东省人民医院肿瘤中心肿瘤内科， 广州 510080

　　【关键词】 晚期胃癌 药物疗法 多西紫杉醇

　　Comparison of Two Docetaxel Based Regiments with ECF as First Line Systemic Treatment for Advanced Gastric Carcinoma // Reviewer： MA Dong， Literature Co-worker： DONG Qiu-mei

　　Key words： advanced gastric carcinoma; drug therapy; Docetaxel

　　Authors’ address： Department of Medical Oncology， Cancer Center， Guangdong Provincial People’s Hospital， Guangzhou 510080，China

　　1 文献来源

　　Roth AD， Fazio N， Stupp R， et al. Docetaxel， Cisplatin，and Fluorouracil; Docetaxel and Cisplatin; and Epirubicin， Cisplatin， and Fluorouracil as systemic treatment for advanced gastric carcinoma： A randomized phase Ⅱ trial of the Swiss group for clinical cancer research [J]. J Clin Oncol， 2007，25(22)：3217-3223.

　　2 证据水平

　　2a。

　　3 背 景

　　1997年英国进行的一项比较ECF方案和FAMTX方案治疗胃癌的Ⅲ期临床研究结果显示：ECF方案较FAMTX方案明显提高了总有效率(overall response rate，ORR)、疾病进展时间(time to progression，TTP)和总生存期(overall survival，OS)，研究者甚至推荐ECF方案作为胃癌的标准治疗方案。近年来，紫杉烷类等新药在胃癌的全身化疗中显示了一定的疗效，尤其多西紫杉醇，在晚期胃癌的Ⅱ期研究中单药的有效率达17%～24%，多个Ⅱ期临床研究也显示含多西紫杉醇的联合方案TC(DOC+DDP)和TCF(DOC+DDP+5-FU)在胃癌有很好的疗效，有效率分别为56%和51%。但目前尚无关于含多西紫杉醇方案与ECF方案在晚期胃癌治疗中的随机Ⅲ期对照研究。本项Ⅱ期临床研究通过比较TC、TCF与ECF方案在晚期胃癌的疗效和安全性，从TC或TCF两个含多西紫杉醇的方案中，选取一个更优的方案，将在Ⅲ期随机对照研究中再进一步与ECF方案进行比较。

　　4 目 的

　　通过TC、TCF和ECF方案在晚期胃癌的一线治疗疗效和安全性的比较，确定其中一个更优的含多西紫杉醇的方案，在Ⅲ期随机对照研究再与ECF方案进行比较。

　　5 研究设计

　　本研究由瑞士日内瓦大学医院组织发起。参加的单位有：日内瓦大学医院，洛桑大学医院肿瘤中心，瑞士临床肿瘤研究合作中心，伯尔尼医院肿瘤内科，瑞士南部肿瘤研究所，圣加仑肿瘤中心，意大利米兰的欧洲肿瘤研究所，布里斯托肿瘤中心，伦敦圣托马斯医院等。

　　研究起始时间：1999年9月到2003年7月。

　　研究方法：多中心，与标准方案(ECF)比较的Ⅱ期随机对照临床研究。

　　研究对象：初治的晚期胃癌患者。

　　入组标准：(1)有双径可测量病灶;(2)不能手术切除的局部晚期或转移性胃癌患者;(3)WHO行为能力评分≤1分;(4)骨髓功能基本正常：血红蛋白≥10 g/L，白细胞计数≥4 000/UL，血小板≥10 000/UL;(5)肝功能基本正常：胆红素≤正常上限值的1.25倍，谷丙转氨酶、谷草转氨酶≤正常上限值的2.5倍;(6)肌酐清除率≥60 mL/min;(7)无过敏史;(8)无≥1度外周神经毒性。

　　干预措施：入组总病例数：121例(其中2例无效病例)，随机分入3个治疗组，ECF组：40例;TC组：38 例;TCF：41例。各组在肝功能、PS评分等方面均衡。

　　化疗方案：

　　ECF：表阿霉素 50 mg/m2 d1，DDP 60 mg/m2 d1，FU 200 mg/(m2·d )，civ d1～d21。

　　TC：多西紫杉醇 85 mg/m2 d1，DDP 75 mg/m2 d1。

　　TCF：多西紫杉醇 85 mg/m2 d1，DDP 75 mg/m2 d1，FU 300 mg/(m2·d)，civ d1～d14。

　　评价指标：有效率，毒性反应，生活质量。

　　6 主要结果

　　6.1 有效率及生存情况

　　有效率及生存情况见表1。

　　6.2 毒性

　　血液学毒性：3～4度中性粒细胞减少在ECF、TC和TCF方案中的发生率分别为34%、49%和57%。TCF组3～4度中性粒细胞减少性发热的发生率明显高于其他组(15%)，当多西紫杉醇剂量减少至75 mg/m2后，中性粒细胞减少性发热的发生率从28%降至12%。

　　非血液学毒性：各组非血液学毒性均较轻，同ECF相比，两个含多西紫杉醇方案组在3～4度恶心/呕吐(TC组26%、TCF组24%)、3度脱发(TC组47%、TCF组41%)的发生率略高，3～4度腹泻在TCF 方案明显多见(15%)。

　　6.3 生活质量

　　TCF 方案组在前4个周期的治疗中平均体重下降3 kg，而其他两个方案组体重保持稳定。ECF组化疗后生活质量评分较基线水平明显提高，而TC、TCF组生活质量评分化疗前后保持稳定。

　　7 结 论

　　?誗ECF、TC、TCF三个方案相比：总有效率(ORR)在TCF方案明显高于TC方案(36.6% vs. 18.4%)，但是总生存期(OS)相似。在将来的Ⅲ期临床研究中，TCF将作为优于TC的方案同ECF方案进行对比。

　　?誗TCF方案同ECF方案相比有明显更短的中位起效时间(time to response，TTR)，提示TCF在胃癌的新辅助化疗中是一个有效的方案。

　　?誗在毒性方面：TCF方案粒细胞减少性发热的发生率高于ECF方案和TC方案，当多西紫杉醇剂量降低至75 mg/m2后，粒细胞减少及粒细胞减少性发热的发生率有明显降低。含多西紫杉醇方案组某些非血液学毒性(3～4度恶心/呕吐、3度脱发等)的发生率高于ECF方案，3～4度腹泻在TCF方案较多见。

　　?誗总的生活质量评分显示三个方案的耐受性均良好。

　　8 评 论

　　尽管胃癌的发病率有逐渐下降的趋势，但是目前胃癌仍然是世界范围内死亡率最高的恶性肿瘤之一。超过半数的胃癌患者就诊时已是局部晚期不能手术切除或已出现远处转移，晚期胃癌的治疗以化疗为主。但迄今为止，晚期胃癌还未能确立有效率高、毒副反应小和生存期更长的“标准方案”。

　　在90年代，以5-FU、DDP、VP16、MTX以及阿霉素等药物组成的方案，虽然在有效率方面得到改善，但总生存期一直徘徊在6～9个月，晚期胃癌没有公认的“标准方案”。有不少临床研究结果认为ECF优于其他方案，其中影响力较大的是英国学者在1992-1995年进行的一项Ⅲ期随机对照研究，该研究比较了ECF方案和FAMTX方案在晚期胃癌中的疗效及毒性，结果显示ECF方案在有效率(45% vs. 21%)、中位TTP(7.4个月 vs. 3.4个月)、中位OS(8.9个月 vs. 5.7个月)等方面明显优于FAMTX方案，而毒性较FAMTX方案更易耐受，从而奠定了ECF方案在晚期胃癌治疗中的地位[1]。但ECF的中位生存期仍未能突破9个月，因此在90年代一直只被视为晚期胃癌的“准标准方案”。直至2005年， MAGIC临床研究进一步证实了ECF在胃癌新辅助化疗的作用[2]。近年来奥沙利铂、伊立替康、紫杉烷类等新药的出现，为晚期胃癌的化疗带来了新的曙光，含新药的方案成为研究的热点，尤其是多西紫杉醇，无论是单药还是联合方案在胃癌的治疗中均显示出良好的反应，人们期望以多西紫杉醇等新药为基础的方案在晚期胃癌的治疗中有新的突破，期待“标准方案”的诞生。

　　本文献的临床研究是由瑞士临床癌症研究小组(SAKK)牵头进行的关于两个含多西紫杉醇的方案TCF、TC与ECF方案在晚期胃癌系统治疗的Ⅱ期随机对照研究。虽然是Ⅱ期研究，样本量较小(n=121)，但设计巧妙，该研究的三个组分别为TC组、TCF组和ECF组，既是含新药方案与老药方案之间的比较，也是两药方案与新旧三药方案之间的比较。其目的是从含多西紫杉醇的新药方案中选取疗效和安全性更优者，在Ⅲ期临床研究中再与ECF作进一步的比较。该研究的结果是：在有效率方面TCF组明显高于TC组，ECF组、TC组及TCF组三组分别为25.0%、18.4%和36.6%，疾病进展时间分别为4.9个月、3.6个月和4.6个月;三组的中位生存期相似，分别为8.3个月、11.0个月和10.4个月。结果提示三药联合方案比两药方案有更高的有效率和更长的TTP等优势，但仍不能延长中位生存期，含新药的方案目前也未带来明显的生存获益。该研究还发现：TCF组的起效时间(TTR)为1.6个月，明显短于其他组(ECF组为3.0个月，TC组为2.6个月)，预示TCF可望成为新辅助化疗的最佳方案，但需进一步的研究证实。在安全性方面，多西紫杉醇的血液毒性较大，尤其是TCF三药联合方案，明显高于ECF，但并没有增加化疗的死亡率。ECF组、TC组、TCF组3～4度粒细胞减少分别为57%、 49%、 34%;3～4度粒细胞减少性发热分别为15%、7%、4%;G-CSF的使用也常见于含多西紫杉醇的方案，TCF组为12%、TC组为8%、ECF组仅为0.5%。另外由于毒性反应需要减量情况在三药方案多于两药方案，且以TCF组最多见(TCF组为80%，ECF组为60%，而TC组只有29%)，在三药方案中，5-FU最经常需要减量(ECF组19%，TCF组39%)。从上述结果可见，尽管三药方案尤其是含新药的三药方案在疾病控制方面有一定的优势，但需要克服相关毒性反应所带来的影响。TC方案因去掉了5-FU，虽有效率降低，但总生存并无差异，毒性也较TCF减轻，推论TC方案可选择性用于某些特殊人群如PS评分较差、高龄等耐受性较差的患者。虽然有前期的Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示连续灌注的5-FU联合TC方案用于晚期胃癌，无须减少Docetaxel(Taxotere)或Cisplatin的剂量[3]，但实际并非如此，本文献中当多西紫杉醇剂量减少至75 mg/m2时，患者血液毒性明显降低，耐受性改善。因此，进一步的研究除了对TCF和ECF扩大病例数进行Ⅲ期随机对照研究，还应考虑如何改良TCF方案，包括药物剂量和用法上的调整和探索，从2007年ASCO报道的ATTAX临床试验结果已初见端倪[4]，当TCF改为每周用药方案时，有效率达47%，中位生存期为11.4个月，且毒性明显降低，3～4度粒细胞减少性发热只有4%，呕吐、脱发和腹泻等常见非血液毒性的发生率也低于本研究的TCF 3周方案。

　　该SAKK研究的设计与较早进行的V325临床试验有异曲同工之妙，两个研究的结果也有惊人的相似之处。V325在第一阶段的Ⅱ期随机对照研究中先比较TC和TCF，选取优胜者，再在第二阶段的Ⅲ期临床中与另一个“准标准方案”——FP(5-FU联合DDP)方案进行随机对照。两个研究入组条件相似，均得出TCF优于TC的结果[5]，而且本文献TCF组的有效率(36.6%)与V325研究的结果(37%)非常接近[6]。在生活质量方面，虽然该SAKK的研究显示ECF方案对治疗后患者的生活质量有所改善，而TC、TCF方案化疗前后患者的生活质量无明显变化。然而，一个来自伊朗以生活质量为第一研究终点的随机临床试验则显示DCF优于ECF[7]，V325研究也显示DCF优于CF[8]。说明TCF较高的有效率和较短的起效时间(TTR)使更多的患者在更短时间内得到缓解，并转化为生活质量提高的益处。

　　由于新的细胞毒性药物在延长晚期胃癌生存上至今仍未有突破，因此以后的研究将着重于靶向药物和化疗联合，加上欧美国家胃癌发病率低，受病例数少的限制，估计不会有新的大型Ⅲ期临床试验去重新验证CF、ECF、DC、DCF等化疗方案的优劣，现有的随机对照研究结果就显得弥足珍贵。该Ⅱ期研究结果再次证实了多西紫杉醇联合顺铂、氟尿嘧啶方案(TCF、DCF)在晚期胃癌治疗中的作用，提示TCF方案可使晚期胃癌患者在客观缓解率和无进展生存等方面获益，显示出新一代化疗药物(方案)的优势，并有取代旧的化疗方案的趋势，但目前尚没有足够的循证医学证据支持其成为晚期胃癌治疗的“标准方案”。

　　【参考文献】

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　　Cunningham D， Allum WH， Stenning SP， et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroeso-phageal cancer [J]. N Engl J Med， 2006，335(1)：11-20.

　　Roth AD， Maibach R， Fazio N， et al. 5-Fluorouracil as protracted continuous intravenuous infusion can be added to full dose Docetaxel(Taxotere-Cisplatin in advanced gastric carcinoma：A phase Ⅰ-Ⅱ trial [J]. Ann Oncol， 2004，15(5)：759-764.

　　Tebbutt N， Sourijina T， Strickland A， et al. ATTAX：Randomised phase Ⅱ study evaluating weekly Doxetaxel-based chemotherapy combinations in advanced esophago-gastric cancer， final result of an AGITG trial[J]. ASCO Annual Meeting Proceedings， 2007，Abstract 4528.

　　Ajani JA， Fodor MB， Tjulandin SA， et al. Phase Ⅱ multi-institutional randomized trial of Docetaxel plus Cisplatin with or without Fluorouracil in patients with untreated，advanced gastric，or gastroesophageal adenocarcinoma [J]. J Clin Oncol， 2005，23(24)：5660-5667.

　　Ajani JA， Moiseyenko VM， Tjulandin S， et al. Clinical benefit with Docetaxel plus Fluorouracil and Cisplatin compared with Cisplatin and Fluorouracil in a phase Ⅲ trial of advanced gastric or gastroesophageal cancer adenocarcinoma： The V-325 study group [J]. J Clin Oncol， 2007，25(22)：3205-3209.

　　Sadighi S， Mohagheghi MA， Montazeri A， et al. Quality of life in patients with advanced gastric cancer： A randomized trial comparing Docetaxel， Cisplatin， 5-FU (TCF) with Epirubicin， Cisplatin， 5-FU (ECF) [J]. BMC Cancer， 2006，6：274.

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