胃癌化疗的进展

　　作者：何友兼 作者单位：中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科， 广州 510060

　　【关键词】 胃肿瘤 药物治疗

　　Progression in Stomach Neoplasms Drug Therapy // HE You-jian

　　Key words： stomach neoplasms; drug therapy

　　Author’s address： Department of Medical Oncology， Cancer Center， Sun Yat-sen University， Guangzhou 510060， China

　　胃癌占全球癌症死因的第二位，尽管胃癌的发病率有逐年下降的现象，但近10年来胃近端和食管下段连接部(gastroesophageal junction，GEJ)腺癌却有逐渐增多的趋势。化学药物治疗是晚期转移性胃癌的主要治疗手段，也可能是外科手术前和手术后的重要辅助治疗方法。

　　1 晚期胃癌的化疗

　　四项研究比较了化疗与不化疗的支持治疗，结果发现化疗可延长晚期胃癌病人的生命达6个月，中位生存时间从3～4个月延长至9～10个月，同时可改善生活质量。所用的有效单药包括5-FU、MMC、MTX、PDD、ADM、m-CCNU和VP-16，疗效为10%～25%，缓解期3～6个月。联合化疗的疗效优于单药化疗，其中CF(PDD+5-FU)、ECF(EPI+DDP+5-FU)较FAM、EAP、FAMTX方案有生存获益优势，成为目前临床上较为常用的方案。较新有效药物如紫杉类(Paclitaxel、Docetaxel)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、伊立替康(Irinotecan)以及口服嘧啶类的卡培他滨(Capecitabin)、替吉奥胶囊(S-1)等的出现促进了胃癌化疗的发展。V325试验证明在CF方案中加入多西紫杉醇可使病变进展的风险降低32.1%，死亡风险降低22.7%，生活质量可得到改善[1]。REAL2试验显示在ECF方案中，卡培他滨可代替5-FU灌注，奥沙利铂可代替PDD，并发现上述两药均比被取代后的EOX方案有微弱的生存优势[2]。V306随机Ⅲ期试验证实IF(CPT-11+5-FU/FA)优于CF方案[3]。ML17032试验表明XP(Xeloda/PDD)作为胃癌一线治疗的效果和毒性与FP(5-FU/PDD)相似[4]。JCOG9912试验在日本比较了单药5-FU、S-1和IC(Irinotecan/PDD)方案，从疗效(分别为9%、28%、38%)和中位疾病进展时间(分别为2.9个月、4.2个月、4.8个月)可见S-1疗效至少不亚于5-FU[5]。SPIRITS试验显示单药S-1对胃癌的疗效为31%，S-1/PDD联合的疗效为54%[6]。因此，日本把S-1/PDD 联合作为胃癌的最新标准治疗方案。

　　胃癌靶向治疗已作初步探索，两项关于贝伐单抗(Bevacizumab)分别与IC联合或与Docetaxel联合的多中心Ⅱ期试验，有效率分别为65%和27%。其他的Ⅱ期试验有：西妥昔单抗(Cetuximab)+FOLFIRI(疗效44%)，吉非替尼(Gefitinib)单药(疗效1%)，埃洛替尼(Erlotinib)单药(疗效9%)等。

　　2 术后辅助治疗

　　以往的经典化疗药物和联合方案研究均不能证实对胃癌根治术后辅助化疗的作用。Macdonald等[7]的SWOG9008/INT0116试验采用术后化放疗(5-FU/FA+RT 45 Gy)，结果治疗组与单纯手术对照组的5年总生存率分别为50%和41%(P=0.005)，中位生存期分别为35个月和28个月(P=0.01)。此法现已成为美国NCCN指南中推荐的辅助治疗方案。但是，有些专家认为，SWOG9008试验中病人术式不一致(淋巴结清扫54%病人 < D1，36%为D1，D2清扫仅10%)，化疗方案落后，放疗技术陈旧，临床应用时需个体考虑。Sakuramoto等[8]报告的ACTS试验采用术后口服S-1单药1年，与单纯手术比较，3年生存率分别为80.5%与70.1%(P=0.024)，复发率分别为25.1%与35.5%。这是第一个Ⅱ、Ⅲ期胃癌D2清扫术后辅助化疗有效的临床研究。

　　3 术前新辅助化疗

　　Cunningham 等[9]的MAGIC试验是在手术前、后(围手术期)使用ECF各3个疗程，与不作化疗的手术组比较，5年生存率分别为36.3.%和23%(P=0.009)，R0切除分别为79.3%和70.3%(P=0.03)。但亦有专家认为此研究依从性差，术前分期、术式不一致。Boige等[10]的FFCD9703试验在手术前后使用PF(PDD/5-FU)2～3疗程，5年生存率比单纯手术组提高(38% vs. 24%，P=0.02)，5年无病生存率分别为34%和21%(P=0.003)。

　　4 问题与展望

　　胃癌有效的化疗药物和联合方案不少，但因研究过于分散，各项研究的例数不多，与结直肠癌化疗研究比较进展缓慢，成效很差。到目前为止，无论是晚期病变化疗抑或根治手术后的辅助化疗，和术前新辅助化疗比较，均缺乏国际上广泛接受的标准治疗方案。临床上应用和进行研究时需注意以下几点：

　　(1)东西方的差异。西方国家胃癌病人多发生于胃近端、食管下段连接部(GEJ)，而东方(中国、日本、韩国等)多见于胃远端(窦部、体部)，术后局部放疗损伤较大，难以接受。此外手术方式，尤其是淋巴结的清扫范围，也是东、西方有别。东方国家专家多做D2清扫，因此，术后局部放疗似不必施行。

　　(2)调整临床研究的策略。众所周知，结直肠癌只有3～5种有效药物，2～3个有效的联合方案，病人生存的改善从中位生存期5～6个月迅速增加到2年以上。究其原因是采用了序贯、联合、维持、停停打打等一系列策略，集中资源，找出几种药物的最佳用法(如5-FU、L-OHP、CPT-11)、最佳组合(FOLFOX、FOLFIRI以及与靶向药物的联合)，而目前针对胃癌的这种临床研究寥寥无几。

　　(3)加强临床协作。应该说，目前治疗晚期胃癌的CF、ECF、PDD/S-1、DCF、EOX等方案都不是最佳的方案。而且，目前有效的术后辅助化疗所用的5-FU/FA、S-1都是陈旧的单药，如果使用2种或3种药物联合有很大的空间可进一步提高疗效。在现有各种有效药物的基础上，必须通过国际多中心前瞻性随机对照Ⅲ期临床试验才能筛选出这些药物的最佳用法和组合。

　　【参考文献】

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　　Cunningham D， Allum WH， Stenning SP， et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroeso-phageal cancer [J]. N Engl J Med， 2006，355(1)：11-20.

　　Boige V， Pignon J， Saint-Aubert B， et al. Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-Fluorouracil (F)/Cisplatin (P) to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus (ASLE)： FNLCC ACCORD 07-ffcd 9703 trial. ASCO Annual Meeting Proceedings， Part Ⅰ of Ⅱ [J]. J Clin Oncol， 2007，25：18s(abstr 4510).