奥曲肽联合经动脉插管化疗栓塞治疗伴肝硬化肝细胞癌

　　作者：陆建勋，马亦龙，罗彪 作者单位：1.右江民族医学院附属医院肿瘤科，广西百色533000;2.广西医科大学附属肿瘤医院介入科，广西南宁530021

　　【摘要】目的 评价奥曲肽联合经动脉插管化疗栓塞(TACE)治疗伴肝硬化肝细胞癌的临床效果。方法 选择Child-Pugh评分A或B级伴肝硬化肝细胞癌患者共55例。实验组24例，行TACE术后第1天开始使用奥曲肽0.2mg皮下注射，每天2次。对照组31例，接受TACE治疗。每3个月进行1次评价。对两组6个月及1、2、3年的生存率进行比较。结果 两组均无CR，实验组中16例PR，有效率为66.67%。对照组中11例PR，有效率为35.48%。两组有效率差异有显著性(P<0.05)。实验组3年生存率为45.83%，而对照组3年生存率为19.35%。两组3年生存率差异有显著性(P<0.05)。实验组中位生存期为31个月，对照组中位生存期为20个月。实验组中位TTP为9个月，对照组为6个月。奥曲肽副作用主要为轻度腹泻。结论 奥曲肽联合TACE治疗伴肝硬化肝细胞癌有明确的效果。

　　【关键词】 奥曲肽;肝硬化;肝细胞癌;化学栓塞，治疗性

　　Octreotide in combination with transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma associated with liver cirrhosis

　　LU Jian-xun, MA Yi-long, LUO Biao

　　1. Department of Oncology, the Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities,

　　Baise, Guangxi 533000 China;

　　2. Department of Interventional Radiology, Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University, Nanning, Guangxi 530021,China

　　Abstract: Objective This article is to evaluate the effects of octreotide in combination with transcatheter arterial chemoembolization (TACE) for hepatocellular carcinoma complicated with liver cirrhosis. Methods Fifty-five consecutive patients in Child-Pugh classification A and B were admitted into the 3-year trial. Twenty-four patients in the octreotide group received octreotide 0.2mg IH twice a day following the treatment of TACE on day 1. Thirty-one patients received TACE alone were enrolled into the control group. The efficacy were assessed once every 3 months. A comparison of the 6-month、1-year、2-year and 3-year survival rate between the two groups were performed. Results No complete response was got in both groups. In the octreotide group, partial response (PR) was got in 16 (66.67%) of the 24 patients, whereas in the control group, PR was achieved in 11 (35.48%) of the 31 patients. There was statistical significant difference in response rate between the two groups (P<0.05). The 3-year overall survival rate of the octreotide group and the control group were 45.83% and 19.35%, respectively. There was statistical significant difference in 3-year overall survival rate between the two groups (P<0.05). The overall survival rate of the octreotide group was significantly higher than that of the control group (p < 0.05). The median survival of the octreotide group and the control group were 31 months and 20 months, respectively. The aliment development in the octreotide group was 9 months vs 6 months in the control group. The major complication of the octreotide treatment was mild diarrhea. Conclusion It was effective of octreotide in combination with TACE for hepatocellular carcinoma associated with liver cirrhosis.

　　Key words: Octreotide; liver cirrhosis; hepatocellular carcinoma; chemoembolization, therapeutic

　　奥曲肽(Octreotide)是生长抑素类似物，约46%～87.2%的肝细胞性肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)表达生长抑素受体(somatostatin recepter，SSTR)[1]，并与奥曲肽有高的亲和力，这是奥曲肽治疗HCC的基础。研究表明[2]，奥曲肽可以抑制肿瘤的增殖、复发、转移，并可抑制肝硬化进展。但单用奥曲肽或联合化疗药治疗晚期原发性肝癌能否延长患者的生存期还不能肯定。伴肝硬化HCC常多发、易复发，且具有并发门脉高压、肝功能损害重等特点，预后较差。传统的介入治疗虽可使肿块缩小，生存期并不一定能延长，说明影响肝癌病人生存期的主要因素是肿瘤本身的生物学特征，即肝内及肝外转移。治疗上除了采用细胞毒性药物之外，还应抑制肿瘤的生物学行为。肝功能Child-Pugh评分A级、B级伴肝硬化HCC患者介入治疗后的中位生存期分别约为23个月、11个月，而C级仅约为4个月[3]并已失去经动脉插管化疗栓塞(transeatheter arterial chemoembolization, TACE)治疗的机会。A、B级的患者仍可行介入治疗且对肝功能的损害较小[4]，抑制A、B级患者肝纤维化进展和抑制新形成的多中心、多个病灶及转移对提高其生存率有意义。而应用奥曲肽联合TACE治疗肝硬化型HCC少有报道。我们在2002年3月～2005年2月期间应用奥曲肽联合TACE治疗A、B级伴肝硬化HCC患者24例作为实验组，选择同期单用TACE治疗的31例患者作为对照组，对两组疗效进行比较，现报告如下：

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　全组55例均为初治患者，Karnofsky评分60%以上，男44例，女11例，年龄39～73岁，平均57岁。50例患者有慢性乙肝病史，另5例中有1例HCV检测呈阳性，余下4例HBV、HCV检测均呈阴性但酗酒。单发结节14例，直径均>5cm，最大12cm。多发结节41例，最大结节7cm。合并门脉癌栓26例，其中伴肺转移8例、骨骼转移3例。HBsAg阳性37例，AFP>400ng/ml 30例，AFP 阴性5例，AFP 介于20～400ng/ml 20例。Child-Pugh评分A级35例，B级20例。典型患者肝脏CT、B超、AFP检查结果均符合硬化型HCC表现，肿瘤CT表现不典型或AFP阴性者经穿刺活检病理证实，骨骼转移者经ECT诊断，肺转移者经CT或胸部平片诊断。本组无明显门脉高压者，因其肝功能评分常处于C级，有严重心、肾疾病者也排除在外。因TACE联合物理、化学消融治疗小肝癌已达到手术切除的效果，本研究也将单一结节<5cm的患者排除在外。具体见表1、表2。表1 两组肿瘤特点(略)

　　1.2 治疗方法

　　实验组先行TACE治疗，超液化碘油用量：单一结节在5～10cm时用8～12ml，单一结节>10cm用10～15ml，多发结节用15ml以上。多发结节用微导管进行6级以下血管栓塞。栓塞及灌注化疗药物总量：以丝裂霉素C(MMC)8～12mg和超液化碘油混悬液栓塞，Child-Pugh评分A级患者以顺铂(DDP)50mg灌注化疗， B级患者用DDP 20～30mg;8例肺转移者用吡喃阿霉素(THP)50mg;有门脉癌栓者予其中DDP 10mg或THP 20mg于脾动脉灌注。术后第1天开始采用奥曲肽0.2mg,皮下注射，每天2次，后续的TACE术视患者病情变化需要而定，直至进展到C级。并同时以还原型谷胱甘肽、门冬氨酸鸟氨酸保肝及积极支持治疗，有黄疸患者加用思美泰治疗。对照组TACE术同实验组，术后以相同药物保肝及积极支持治疗。

　　1.3 评价标准和随访

　　近期疗效是按照WHO标准。疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)和进展(PD)。总缓解率为(CR+PR)。CR为所有可见病灶均消失，并在至少4周后复测证实。生存期为治疗开始至死亡或失访的时间。疾病无PD时间(TTP)为自治疗开始至肿瘤病灶出现PD的时间。每3个月评估1次。评估1年肿瘤的PD和转移情况，同时有PD和转移者归入PD项。表2 两组病人特点(略)

　　1.4 统计学方法

　　采用SSPS 10.0软件，缓解率、生存率采用Log-rank检验。

　　2 结果

　　两组缓解率及生存率比较，见表3。1年肿瘤的PD和转移情况见表4。奥曲肽常见副反应为轻度腹泻、呕吐、头晕、腹痛，对症治疗后缓解，无严重并发症，呕吐在初始几天内应用奥曲肽皮下注射30min左右出现。表3 两组缓解率及生存率比较(略)表4 两组1年肿瘤PD和转移情况(略)

　　3 讨论

　　3.1 奥曲肽联合TACE治疗肝硬化型HCC的优势

　　奥曲肽联合TACE治疗肝硬化型HCC可以取长补短，更好发挥两者的优势。①TACE术闭塞肿瘤的大部分动脉血供，而奥曲肽与剩余肿瘤血管上的SSTR特异性结合，引起肿瘤周边血管强烈收缩，进一步减少肿瘤新生血供和抑制侧支循环形成。同时，奥曲肽还可提高门脉系统的血管阻力，降低门脉血流量，降低肿瘤经门脉发生肝内外转移的可能性。②奥曲肽抑制肿瘤的转移。有研究表明[5]，部分肺部转移灶在PET/CT检查中明显摄取奥曲肽，因此奥曲肽可以抑制部分肺部转移灶。③肝硬化门脉高压患者在TACE术栓塞动脉后可能增强门脉高压程度，增加上消化道大出血的危险。而奥曲肽可以减少胃肠血流量，减轻胃底食管静脉曲张压力，减少胃肠道的并发症，减少腹水，还可有效缓解消化道症状，促进胃肠功能恢复，提高病人生存质量[6]。④TACE栓塞大部分已形成的瘤灶，奥曲肽能抑制亚临床多中心、多个病灶的形成。⑤HCC对大多数细胞毒性化疗药物耐药，奥曲肽与TACE术中应用的化疗药物有协同作用，增加化疗药物的敏感性[7]。⑥奥曲肽可长期使用，减轻因TACE长期反复使用的化疗副反应，主要是减轻疼痛、疲劳，提高患者生活质量[8]，从而增加TACE使用次数。⑦奥曲肽可抑制肝癌的伴癌综合征，如低血糖[9]。

　　3.2 奥曲肽治疗剂量

　　影响奥曲肽疗效因素有：①肿瘤的生物学特性的不同和受体亚型、表达数量不同及受体变异，都影响对奥曲肽的反应;②治疗剂量不同。药物在体内所达到的浓度不同;③治疗方案不同。如间歇使用奥曲肽，可避免持续使用出现的去敏感现象，临床疗效可能会提高。国外推荐用奥曲肽治疗C级HCC的最低用量为1.2mg/d，分两次给予，才能达到治疗效果。国内治疗A、B级HCC的奥曲肽的用量及方法不一，常有选用0.3mg/d，也有用0.6mg/d，最低为0.2mg/d，治疗结果都令人振奋。虽然肿瘤周边静脉区域高度表达SSTR且越靠近肿瘤越高表达，但肝亚段的TACE术，碘油可以栓塞到肿瘤周围的小门脉，部分降低了肿瘤周边静脉区域SSTR的表达。肝硬化患者的门脉血流虽增加，但肝脏总血流量所占心脏输出量的份额却是减少的，高剂量的奥曲肽治疗增加了肝脏缺血的程度，有可能加重肝硬化的程度。考虑到SSTR与奥曲肽呈高亲和力并呈量效关系，为兼顾肿瘤、肝硬化的治疗，我们选用奥曲肽0.4mg/d的中等治疗剂量，副反应较小，每天两次注射便于实施治疗，患者易接受。

　　3.3 疗效对比与分析

　　实验组与对照组的CR+PR分别为66.67%、35.48%，两组差异有显著性(P<0.05)，其中两组多发结节患者PR率差异有显著性(P<0.05)。虽然实验组和对照组的1年肿瘤PD和转移率差异无显著性(P>0.05)，但实验组中位TTP为9个月，对照组为6个月，仍提示奥曲肽短期内能抑制肿瘤的增殖、转移。实验组中位生存期为31个月，对照组中位生存期为20个月，取得了延长中位生存期11个月的结果。实验组6个月、1年、2年、3年生存率分别为100%、83.33%、70.83%、45.83%。对照组分别为100%、74.19%、38.71%、19.35%。两组6个月、1年、2年生存率差异无显著性，而3年生存率差异有显著性(P<0.05)，表明奥曲肽联合TACE治疗肝硬化型HCC能提高患者的中位生存期，提示治疗效果与应用时间有关。因为治疗对象、治疗方法的差异，本研究结果无法与其他研究结果相比较，但参考一些常规治疗的研究结果，治疗伴肝硬化HCC的方法有待于优化。如Kamada等[10]仅用DDP和超液化碘油混悬液治疗HCC，就取得1、3、5年生存率分别为81%、41% 、19%的效果。Sakar组以TACE联合无水酒精消融、射频消融治疗55例硬化型HCC[3]，1年、2年生存率分别为85.5%、20%，中位生存期为21个月，与本研究对照组治疗效果相当。我们两组的研究对象虽然有20个B级患者，但就胆红素、白蛋白、腹水这三项指标而言，胆红素增高、白蛋白降低和出现腹水并不意味着为肝功能的永久损害所致。本组有一些患者胆红素轻度增高是由肿瘤压迫肝内胆管或肿瘤较大所致，行TACE术后症状好转。同样，白蛋白轻度降低可见于门脉癌栓所致门脉高压性胃肠病的吸收不良，而出现腹水和白蛋白降低相关联，治疗后症状好转。这些患者在治疗后降低了肝功能分级，也取得较好的疗效。在治疗不可切除肝癌的方法上，目前取得的共识是：TACE联合物理、化学消融治疗HCC能明显提高肿瘤的坏死率并提高生存期。此外，对部分患者治疗肝硬化、抗病毒治疗是必须的[11]。除放疗外照射外，物理、化学消融治疗对肝功能的影响不大，这对肝硬化型HCC患者尤其重要，治疗上合理应用奥曲肽尤其是长效奥曲肽和包括物理、化学消融治疗在内的综合治疗手段，以期更大程度提高患者的生存期和生存质量。

　　奥曲肽联合TACE治疗伴肝硬化HCC能提高患者的生存期，改善患者的生存质量，它是通过抑制肿瘤的增殖和转移、减轻化疗的副反应、保护肝功能、减少肝硬化并发症的发生等发挥作用。奥曲肽治疗伴肝硬化HCC副反应轻，可长期使用，为治疗肝硬化型HCC提供了可行的治疗方法。综合治疗是今后肝癌治疗的发展方向。但奥曲肽的价格较昂贵，所需剂量大，用药持续时间长，奥曲肽的给药途径、用量与其他治疗手段联合应用等也有待于进一步研究。

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