鼻咽癌放疗后口腔干燥症的预防和治疗

　　作者：周祖金，刘少兵，卢丽杰 作者单位：广西壮族自治区南溪山医院肿瘤科，广西桂林541002

　　【关键词】 鼻咽肿瘤;放射疗法;并发症;口腔干燥

　　头颈部肿瘤是常见的恶性肿瘤之一，放射治疗能保留患者的容貌和功能，又能取得良好的疗效，故在头颈部肿瘤的治疗中起了极大的作用。特别是鼻咽癌，放疗是目前最有效的治疗方法，早期鼻咽癌放疗后5年存活率可达80%左右，提高疗效同时提高生活质量已成为当今头颈部肿瘤放疗后所关注的问题。永久性口腔干燥是头颈部肿瘤放疗中和放疗后常见的并发症，常常严重影响患者的生活质量(影响食欲，吞咽困难甚至影响说话功能)。笔者对预防口腔干燥作一综述。

　　1 放疗期间唾液保护剂

　　涎腺组织对放射敏感性高，易受损伤且不可逆，因此医师在放疗期间积极寻求一种方法保护唾液组织免受放射损伤，一个可能的唾液腺保护措施是在放疗期间用匹罗卡品和其他催涎剂，其具体的生物保护机制目前还不清楚。一项RTOG(97-07)的Ⅲ期临床随机对照研究[1]评价了放疗期间使用匹罗卡品疗效，共245例患者被随机分成匹罗卡品组和安慰剂组，选择患者主要唾液腺50%体积接收≥50Gy照射，在不同时间点测量唾液分泌量，结果显示在非刺激情况下匹罗卡品组平均唾液流量高于安慰剂组，但两组腮腺在刺激情况下唾液流量差异无显著性。匹罗卡品组可降低放疗引起的口腔干燥症状，但没有减轻口腔黏膜炎程度，两组患者生活质量评分(根据口腔干燥和黏膜炎评价)没有显著差别，提示唾液分泌量和患者的主观的口干症状无明显相关性。但另一项前瞻性随机研究[2]显示，放疗期间应用匹罗卡品患者的舒适性和口腔干燥相关症状大大好于对照组，患者生活质量与唾液生成量和口腔干燥程度有相关性，提示放疗期间用匹罗卡品改善了唾液腺分泌量，减轻放疗副反应。

　　阿米福丁(巯基化合物)是放射防护的代表性药物，对正常组织的防护作用主要是药物能快速主动进入正常组织，进入肿瘤则相对缓慢，阿米福丁对造血系统、胃肠道壁，尤其唾液腺有很好的防护作用。一项随机对照研究[3]评价放疗期间使用阿米福丁对口腔干燥发生率和肿瘤控制率的影响，随访2年， 阿米福丁能明显降低2级或2级以上口腔干燥症发生率(P=0.002)，非刺激情况下唾液分泌量明显较对照组高(P=0.001)，在放疗后24个月通过问卷调查表明，阿米福丁明显降低口腔干燥评分(P<0.001)。阿米福丁显著减少了口腔干燥的发生率，而阿米福丁组与对照组间的局部控制率、无病生存率和总体生存率无明显差异。Antonadou等[4]报道在头颈部肿瘤患者放化疗时接受阿米福丁，可降低急性黏膜炎的发生率和严重程度，改善吞咽困难，缩短放疗时间(较少因放疗反应中断);阿米福丁组和对照组在放疗后3个月2度口腔干燥发生率为27%、73.9%(P=0.0001)，放疗后18个月2度口腔干燥发生率为4.5%、30.4%(P=0.047);阿米福丁组90.9%的患者完成放疗，而对照组78.3%(P=0.414)，局部控制率方面两组无差别。有报道[5]，头颈部肿瘤患者放疗期间接受阿米福丁在放疗结束6个月后2级及以上晚期口腔干燥有明显差别(P=0.003)，但远期口腔干燥的发生率差别不显著;用阿米福丁3次/周和5次/周相比在口腔干燥改善方面没有显著差别。主要副反应是恶心和呕吐，28%患者在放疗结束前放弃阿米福丁。

　　阿米福丁的静脉给药在唾液腺的保护作用方面已经被证明，然而没有临床证据证明对肿瘤有保护作用，对正常组织和肿瘤组织防护作用不一样的机制仍不清楚，每次放疗前静脉给药的不便和潜在毒性限制了它的广泛应用，特别是低血压和恶心。阿米福丁皮下给药的临床研究正在进行，前期结果显示，在减少口腔干燥方面与静脉给阿米福丁相似，但其毒性是不同的，皮下给药未观察到低血压，严重的恶心亦是罕见。注射给药的主要毒副作用还包括局部皮肤毒性等。

　　2 放疗后唾液刺激物及人造唾液

　　唾液分泌刺激物有匹罗卡品，该药属于节后拟胆碱能药，直接兴奋M胆碱受体，能显著促进唾液腺和汗腺的分泌。Taylor[6]报道头颈部肿瘤放疗后口腔干燥的患者，口服匹罗卡品可减轻患者口腔干燥症状，在残余唾液腺功能的患者能有效地刺激唾液流量，而且长期服用安全，无明显不良反应。有报道[7]匹罗卡品(1 5～30mg/d)改善了大约50%患者的症状，而安慰剂组仅25%;患者症状的改善可能与匹罗卡品阻止口腔干燥的并发症有关;但该药物起效缓慢，需长期用药才能获得持续的疗效，费用昂贵，而且有一定的副作用，如出汗、尿频、哮喘和心律不齐等。

　　通过放射防护剂和唾液腺刺激剂的随机研究[7]得出以下结论：放疗中给予阿米福丁或匹罗卡品，能保持唾液腺的分泌量，似乎在阿米福丁组高于匹罗卡品组，在阿米福丁组患者主观口腔干燥状况有轻度改善，而匹罗卡品组不明显;相反在放疗后用唾液刺激剂匹罗卡品的患者口腔干燥改善比较明显，但是唾液分泌量较安慰剂组没有相应增加。

　　头颈部肿瘤放射治疗后引起唾液腺发生不可逆性损伤，唾液流量持续减少，容易细菌感染诱发龋病及牙周病，因此放疗后需保持口腔卫生，控制饮食，规律地使用氟化物制剂，并定期复诊;其次可以使用促进唾液分泌的药物及食品，如盐酸毛果芸香碱、柠檬酸口香糖等;如上述方法增加唾液流量无明显效果，可以考虑使用漱口水或人工唾液[8]。

　　3 调强放疗(IMRT)

　　放疗对涎腺组织损伤程度取决于放射剂量的大小。有研究[9]显示当放射剂量超过65Gy时，涎腺组织功能无法恢复正常，经照射过的涎腺组织发生纤维化甚至萎缩，导致唾液分泌减少及一系列口腔并发症。因此限制主要唾液腺体积接受高剂量照射，是减轻口腔干燥一个主要措施。一般情况下对于口腔和口咽单侧、小的肿瘤病变用简单的放疗计划和照射方法就可以降低对侧腮腺和颌下腺受照射剂量，减轻口腔干燥程度。双侧颈部放疗时要求部分腮腺受照射，普通放疗技术难以实现，但三维适形和IMRT可以实现。研究[10]显示若腮腺接受平均剂量低于26～39Gy，将使放疗前25%以上腮腺流量率得到保留。IMRT高度适形的剂量分布能够减少口腔和腮腺的照射体积，降低腮腺的平均照射剂量，明显减少患者口腔干燥的发生。

　　Lee等[11]报道67例鼻咽癌患者IMRT发生急性口腔干燥：1级或2级51例，3级15例，4级1例;晚期口腔干燥：1级1例，2级15例，3级7例和4级1例。IMRT后3个月口腔干燥情况：2级为64%，1级为28%，0级或无干燥为8%。随时间延长，口腔干燥分级下降，在24个月时，41例可评价的患者中，仅1例有2级口腔干燥，32%患者有1级干燥，66%患者为0级或无干燥。Pacholke HD等[12]比较210例头颈部肿瘤患者接受IMRT与接受常规放疗，1年后评价口腔干燥情况，结果显示在接受IMRT的患者中，晚期口腔干燥严重性与普通放射治疗相比得到明显改善;IMRT中对侧腮腺接受剂量低于26Gy组好于对侧腮腺接受超过26Gy组。另一研究[13]头颈部晚期肿瘤患者IMRT放疗后，中位随访24个月，仅12%患者发生3级口腔干燥，无4级口腔干燥。经IMRT未发生局部肿瘤复发，同时也保护了唾液腺功能，明显提高了患者的生活质量。

　　整个腮腺在放射野内照射的患者照射期间接受匹罗卡品未能获益，可推测唾液腺保护剂或刺激剂对唾液分泌的作用是依赖于没有接受足量放疗的部分腺体，因此通过IMRT减少唾液腺的照射容积可以显著增强唾液保护剂或刺激剂的作用，并且联合两种可有协同或增敏作用，这个观点需要临床验证。总之，IMRT在可测量的唾液功能保存和长期症状改善方面优于其他方法。

　　4 中医治疗

　　中医认为，放射治疗本身所具有的热性杀伤作用相当于热毒之邪，热毒煎灼津液而致口腔干燥症，故解毒生津为其主要治疗原则。张悦红等报道[14]145例鼻咽癌，行根治或姑息性放射治疗后根据辨证分型，选用具有清热解毒、滋阴降火、化痰消瘀、益气养阴的中药进行组方治疗，经临床验证其总有效率为93.1%。李济培等报道[15]鼻咽片能明显减轻鼻咽癌放疗引起的黏膜与皮肤急性损伤，提高了患者的生存质量，不降低放疗近期疗效，说明对鼻咽癌放疗后的口腔干燥症，只要辨证准确，用药合理，可以有效地改善临床症状，提高患者的生存质量。

　　5 结论

　　唾液腺放射损伤为腺体实质损伤，放疗引起的口腔干燥症较为严重，一般为终生性改变。在一些患者中长期使用匹罗卡品的治疗，口腔干燥会有改善。像阿米福丁这类保护剂预防严重的口腔干燥也是可行的。与安慰剂比较，放射治疗中应用匹罗卡品可适度提高唾液流量率，但是在随机研究中，它没有提示患者主观口腔干燥症状有改善。近几年，涎腺基因治疗口腔干燥取得较大的进展，初期结果显示，将增强唾液腺的分泌，预计不久的将来，基因治疗涎腺功能低下将成为临床常规治疗手段。IMRT与常规放疗相比能部分减少腮腺和其他口腔唾液腺的损伤，在唾液流量和口腔干燥症状方面较常规放疗更有优势，是今后放疗的趋势。

　　【参考文献】

　　[1]Scarantino C, LeVeque F, Swann RS, et al. Effect of pilocarpine during radiation therapy：results of RTOG 97-09，a phase Ⅲ randomized study in head and neck cancer patients [J]. J Support Oncol，2006，4(5)：252-258.

　　[2]Nyardy Z, Nemeth A, Ban A, et al. A randomized study to assess the effectiveness of orally administered pilocarpine during and after radiotherapy of head and neck cancer [J]. Anticancer Res，2006，26(2B)：1557-1562.

　　[3]Wasserman TH, Brizel DM, Henke M, et al. Influence of intravenous amifostine on xerostomia，tumor control，and survival after radiotherapy for head and-neck cancer：2-year follow-up of a prospective，randomized，phase Ⅲ trial [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，63(4)：985-990.

　　[4]Antonadou D, Pepelassi M, Synodinou M, et al. Prophylactic use of amifostine to prevent radiochemotherapy-induced mucositis and xcros tomia in head-and-neck cancer [J]. Int J Radiat Oncol Biol PhYs，2002，52(3)：739-747.

　　[5]Jellema AP, Slotman BJ, MM Icr MJ, et al. Radiotherapy alone versus radiotherapy with amifostine 3 times weekly, versus radiotherapy with amifostiine 5 times weekly：A prospective randomized study in squamous cellhead and neck cancer [J]. Cancer，2006，107(3)：544-553.

　　[6]Taylor SE. Efficacy and economic evaluation of pilocarpine in treating radiation-induced xerostomia [J]. Expert Opin Pharmacother,2003，4(9)：1489-1497.

　　[7]Padrain W, Julie A. Oral pilocarpine：new preparation，Xerostomia after-radi ation therapy：moderately effective but costly [J]. Prescrire lint，2002,11(60)：99-101.

　　[7]INieuw AV, Veerman EC. Current therapies for xerostomia and salivary glant hyporunotion associated with cancer therapies [J]. Support Care Cancer，2003，11(4)：226-231.

　　[9]Wijers OB, Levendag PC, Braaksma MM, et al. Patients with head and neck cancer cured by radiation therapy：a survey of the dry mouth syndrome in long-term survivors [J]. Head Neck，2002，24(1)：737-747.

　　[10]Eisbruch A, Ship JA, Kim HM, et al. Partial irradiatinon of the parotid-gland [J]. Semin Radiat Oncol，2001，11(3)：234-239.

　　[11]Lee N, Xia P, Quivey JM, et al. Intensity modulated radiotherapy in the treatment of nasopharyngeal carcinoma：An update of the UCSF experience [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，53(1)：12-22.

　　[12]Pacholke HD, Amdur RJ, Morris CG, et al. Late xerostomia after intensity-modulated radiation therapy versus conventional radio therapy [J]. Am J Clin Oncol，2005，28(4)：351-358.

　　[13]Saarilahti K, Kouri M, Collan J, et al. Sparing of the submandibu lar glands by intensity modulated radiotherapy in the treatment of head and neck cancer [J]. Radiother Oncol，2006，78(3)：270-275.

　　[14]张悦红.辨证治疗鼻咽癌放疗后口腔干燥症145例[J].湖南中医杂志，2002，18(1)：35.

　　[15]李济培,梁平,张奕敬.鼻咽灵片防治鼻咽癌急性放射反应的研究[J].临床肿瘤学杂志,2004,9(2):136-138.