三阴性乳腺癌的临床病理特点及预后因素分析

　　作者：陈晓耕， 林志武， 柳 燕， 林镇和 作者单位：福建医科大学 省立临床学院肿瘤外科，福州 350001

　　【摘要】 目的 探讨三阴性(TN)乳腺癌的临床病理特点及影响预后的因素。 方法 回顾性分析515例乳腺癌患者，根据雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的表达，将其分为3组：三阴组(ER阴性、PR阴性、HER2阴性)、HR组(ER阳性或PR阳性、HER2阴性或阳性)、HER2组(ER阴性、PR阴性、HER2阳性)。分析各组的临床病理特点、复发及生存情况。 结果 三阴组与HR组、HER2组相比，患者年龄小、肿瘤较大、浸润性导管癌多见，淋巴结转移率与肿瘤大小有统计学意义;三阴组复发时间较早(2.32年)，复发率(23.91%)和死亡率(22.72%)均较高;患者复发风险呈先升后降的趋势：术后1～4年达到顶峰，之后下降。 结论 三阴性乳腺癌患者诊断时年龄小、原发肿瘤大、淋巴结转移率高、术后5年内复发和死亡风险高。

　　【关键词】 乳腺肿瘤; 受体，孕酮; 受体，雌激素; 受体，cerbB2; 淋巴转移; 预后

　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是异质性明显的恶性肿瘤。三阴性乳腺癌是指一种不表达雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的乳腺癌，Perou等报道。三阴性乳腺癌与其他亚型患者相比，复发率较高，无复发生存时间缩短，而且血道转移比骨转移常见，中枢转移相对较多[1]。为明确三阴性乳腺癌的临床病理特点、生存情况以及影响预后的因素，笔者对确诊为乳腺癌的515例患者分组进行回顾性分析，探讨其临床病理和预后情况，提高对三阴性乳腺癌的认识。

　　1 对象和方法

　　1.1 临床资料 1993年1月-2003年12月确诊为乳腺癌并行手术切除的患者515例，均为女性，年龄(50.65±11.33)岁(28～92岁)。手术方式：根治术130例，改良根治术370例，单纯乳房切除术11例，扩大根治术3例，保乳术1例。病理分类：浸润性导管癌312例，浸润性小叶癌118例，其他特殊类型95例(包括黏液腺癌19例、髓样癌19例、大汗腺癌14例、导管内癌16例、硬癌5例、派杰氏病3例、脂质癌3例、单纯癌4例、类癌2例、鳞癌1例、腺癌3例)。

　　1.2 方法

　　1.2.1 ER、PR、HER2的判定 肿瘤标本经石蜡包埋，4 mm厚切片，采用SP法对ER、PR、HER2蛋白表达进行检测。免疫组织化学试剂盒购自福州迈新生物技术有限公司，一抗稀释度：ER 1∶100，PR 1∶75，HER2 1∶100。ER、PR结果判定：ER、PR≥10%癌细胞核棕黄色染色为阳性表达;HER2结果判定：根据HER2膜棕黄染色，0为细胞无染色或<10%的细胞膜较弱染色;(+)为>10%的细胞膜部分较弱染色;()为>10%的细胞膜完全较弱到中等染色;()为>10%的细胞膜完全强染色。0或(+)者被判定为HER2阴性，()及()者被判定为HER2阳性。

　　1.2.2 分组 根据ER、PR、HER2的表达，将乳腺癌患者分为3组：三阴组(ER、PR、HER2均阴性)、HR组(ER阳性或PR阳性，HER2阴性或阳性)和HER2组(ER阴性、PR阴性、HER2阳性)。

　　1.2.3 随访 全部患者均从确诊时开始计算生存时间，随访截止日期为2008年6月30日，随访期(8.35±3.52)年。在随访期间，68例(13.20%)出现复发转移，有63例(12.23%)患者死于乳腺癌。

　　1.3 统计学处理 应用SPSS 11.5软件包进行统计分析。各组率的比较采用χ2检验，多组计量资料的比较采用单因素方差分析。

　　2 结 果

　　2.1 临床与病理特点 与其他组比较，三阴组患者年龄较小[(48.53±9.09)岁]，以绝经前女性多见;瘤体较大，肿瘤直径2～5 cm的患者72例，占该组的81.8%;浸润性导管癌多见(表1)。

　　2.2 各组乳腺癌瘤体大小与淋巴结转移的关系 三阴组中，肿瘤直径<2 cm时，其淋巴结转移率高达50.0%;直径>5 cm时，其淋巴结转移率是90.0%(P<0.001);无论肿瘤大小，其淋巴结转移率均较高(表2)。表1 3组乳腺癌患者临床资料与病理特点比较表2 3组乳腺癌患者肿瘤大小与淋巴结转移率比较

　　2.3 术后复发率和死亡率 三阴组患者术后有较高的复发风险，术后1～4年达到顶峰，而后下降;若患者在术后<5年未出现复发，则复发机率小。同样，死亡均在诊断后<9年，术后1～3年逐渐升高，术后第4年达到顶峰，而后下降;术后6～9年又出现一个高峰(图1～2)。

　　3 讨 论

　　全世界每年约411 000位女性死于乳腺癌[2]。三阴性乳腺癌患者约占乳腺癌人群的10%～16%，本组三阴性乳腺癌患者占乳腺癌人群的17.1%，与文献报道基本相符[35]。在本组资料中，三阴组平均诊断年龄较小，且绝经前患者多见，这也与有关的研究一致[36]。推测可能是由于三阴性乳腺癌患者多有家族史和携带有乳腺癌易感基因有关，由于本研究无家族史的资料以及无法常规行乳腺癌易感基图1 3组乳腺癌患者复发率和死亡率的比较 因检测，有待于今后进一步研究。本组资料还显示，三阴组患者瘤体较大，与其余2组比较有统计学意义(P<0.05)，说明三阴性乳腺癌肿瘤生长迅速、侵袭性强，而且无论肿瘤大小，三阴组的淋巴结转移率均较高，与其余2组比较有统计学意义(P<0.05)。对于大多数乳腺癌患者来说，肿瘤越大意味着淋巴结转移率越高，目前在三阴性乳腺癌关于瘤体大小与淋巴结转移的关系的研究中，各个研究结果不同[69]。Foulkes等在检测的292例乳腺癌标本中，发现肿瘤大小与淋巴结转移率无关[10]。本研究也显示，三阴性乳腺癌肿瘤大小和淋巴结状态无相关性，直径较小的肿瘤也有较高的淋巴结阳性率，由于淋巴结状况和肿瘤大小是影响患者生存的两个主要因素，也间接提示了三阴性乳腺癌确实预后不佳，这样的生物学特点有临床指导意义，提示对三阴性乳腺癌患者治疗应尽早、积极、强度大、多提倡新辅助治疗。另外，本组资料中三阴组浸润性导管癌多见(62.5%)，但与其余2组比较无统计学意义(P>0.05)，可能是由于本组病例样本量还不够大，有待今后进一步总结。

　　Rakha等对1 944例乳腺癌患者的研究显示，三阴性乳腺癌较其余患者的无病生存和总生存期均显著降低[8]。本组资料中，三阴性乳腺癌的生存期明显低于非三阴性乳腺癌，与报道一致[810]。本组资料表明，三阴组远处复发发生的时间早，远处复发率高，死亡率在术后1～3年逐渐升高，术后第4年达到顶峰，而后随之下降，在术后6～9年又有一个死亡高峰，这些特点均有别于非三阴性乳腺癌。推测其之所以出现两个死亡高峰，可能是因为三阴性乳腺癌是一个异质性群体，其中包含一部分基底细胞样乳腺癌病例。已有研究表明，基底细胞样乳腺癌患者更容易早期复发、转移并且临床侵袭性强[11]，而导致术后第4年就达到死亡高峰，另外一部分非基底细胞样三阴性乳腺癌尽管传统上认为预后较差，但并不容易复发，与非三阴性乳腺癌生存曲线类似。由于本研究病例未检测CK5/6和EGFR，无法将基底细胞样乳腺癌单独列出统计，有待于今后进一步检测和总结。

　　【参考文献】

　　[1] Perou C M,Sorlie T,Eisen M B,et al. Molecular portraits of human breast tumours[J]. Nature, 2000,406:747752.

　　[2] Parkin D M,Bray F,Ferlay J,et al. Global cancer statistics [J]. CA Cancer J Clin, 2005,55(2):74108.

　　[3] Bauer K R,Brown M,Cress R D,et al. Descriptive analysis of estrogen receptor(ER)negative，progesterone receptor (PR)negative，and HER2negative invasive breast cancer， the socalled triplenegative phenotype：A populafionbased study from the California Cancer Registry[J]. Cancer, 2007, 109: 17211728.

　　[4] 杨德宏,刘 红,赵 晶. 三阴型乳腺癌临床病理特征及预后分析[J]. 中国肿瘤临床, 2008,35(9):501504.

　　[5] 袁中玉,王树森,高 岩,等. 3O5例三阴乳腺癌患者的临床特征及预后因素分析[J]. 癌症, 2008,27(6):561565.

　　[6] Dent R,Trudeau M,Pritchard K I,et al. Triplenegative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence[J]. Clin Cancer Res, 2007,13:44294434.

　　[7] Haffty B G,Yang Q,Reiss M,et al. Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative earlystage breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2006,24:56525657.

　　[8] Rakha E A,ElSayed M E,Green A R,et al. Prognostic markers in triplenegative breast cancer[J]. Cancer, 2007,109:2532.

　　[9] Tischkowitz M,Brunet J S,Begin L R,et al. Use of immunohistochemical markers can refine prognosis in triple negative breast cancer[J]. BMC Cancer, 2007,7:134.

　　[10] Foulkes W D,Metcalfe K,Hanna W,et al. Disruption of the expected positive correlation between breast tumor size and lymph node status in BRCA1related breast carcinoma[J]. Cancer, 2003,98:15691577.

　　[11] 张庆慧，徐嘉雯. 提高对基底细胞样乳腺癌和三阴性乳腺癌的认识[J]. 临床与实验病理学杂志， 2008，24(2)：131136.