吉非替尼治疗老年非小细胞肺癌的临床研究

　　作者：姜宏宁 余敏 作者单位：100095北京市,北京老年医院肿瘤科

　　【摘要】 目的 观察吉非替尼(gefitinib，ZD1839)治疗老年非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗效果及不良反应。 方法 43例经病理学或细胞学确诊的老年NSCLC患者(≥60岁)，应用吉非替尼(250 mg，每日1次，口服)治疗直至病情进展或出现严重不良反应。 结果 43例可评价疗效患者：获得完全缓解(CR)2例(4.7%)，部分缓解(PR)11例(25.6%)，有效率(RR)为30.3%;稳定(SD)13例(30.2%);进展(PD)17例(39.5%)。中位生存期(MST)10.3月，中位无疾病进展时间(TTP)8.1月。与药物相关的不良反应依次为：皮疹18例(41.9%)，腹泻14例(32.6%)，恶心10例(23.3%)，关节痛9例(20.9%)，肝功能异常8例(18.6%)。尚无因不良反应需停药者。 结论 吉非替尼治疗老年NSCLC疗效明确，不良反应较轻，耐受性较好。

　　【关键词】 非小细胞肺癌 老年人 吉非替尼 靶向治疗

　　Clinical study of gefitinib in the treatment of elderly patients with nonsmall cell lung cancer JIANG Hongning，YU Min. Department of Oncology，Beijing Geriatric Hospital，Beijing 100095,China

　　【Abstract】　Objective To observe the efficacy and drugrelated toxicity of gefitinib in the treatment of elderly patients with nonsmall cell lung cancer(NSCLC). Methods Fortythree elderly patients with histologically or cytologically diagnosed NSCLC were treated with gefitinib(at a dose of 250 mg per day orally) until the disease progression or toxicity has become intolerable. Results All the 43 patients might be evaluated. Among these patients，complete response 2(4.7%)，partial response 11(25.6%)，response rate was 30.3%; stable disease 13(30.2%)，progressive disease 17(39.5%). Median survival time(MST)was 10.3 months，median time to tumor progression (TTP)was 8.1 months. The drugrelated adverse reactions were skin rash 18(41.9%)，diarrhea 14(32.6%)，nausea 10(23.3%)，joint pain 9(20.9%)，liver injury 8(18.6%). No one needs to stop the treatment because of adverse reaction. Conclusions Gefitinib is an effective drug in the treatment of elderly patients with NSCLC，the toxicity can be well acceptable，and all patients have well compliance and tolerability.

　　【Key　words】 nonsmall cell lung cancer; aged; gefitinib; targeted therapy

　　近年来，我国肺癌的发病率有明显上升的趋势，非小细胞肺癌(NSCLC)发病率约占肺癌的70%以上，加之早期诊断困难，多数患者确诊时已经是中晚期[1]，目前以含铂类药物的联合化疗并配合局部放射治疗为主要治疗手段。传统化疗药物均为细胞毒性药物，具有明显的不良反应，所以需要患者符合化疗条件，并能耐受化疗反应。而老年肺癌患者，其体质较弱，且往往合并有其他基础疾病，对传统化疗的耐受性和顺应程度更低，至今，高龄患者是否应化疗仍存在争议。我们应用靶向制剂(表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂)——吉非替尼(gefitinib)治疗老年NSCLC患者43例，将临床资料统计分析，现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 43例均为2003年10月至2006年12月在我院诊治的老年NSCLC患者，其中男16例，女27例;年龄64～86岁，平均(72.4±5.2)岁;经病理组织学或细胞学检查确诊NSCLC，其中腺癌33例，细支气管肺泡癌4例，鳞癌4例，大细胞未分化癌2例;临床分期ⅢA期11例，ⅢB期13例，Ⅳ期19例;用药前根据东部肿瘤协作组耳体状况评分标准(ECOG)：0～1分29例，2分7例，3～4分7例;既往化疗史：未化疗7例，一线化疗25例，二线化疗11例;均有可测量病灶;预计生存期在3月以上。

　　1.2 治疗方式 吉非替尼250 mg，每日清晨口服，连服28 d后进行评价，如患者未出现严重的不良反应，可连续服用，直至病情进展或出现严重不良反应。

　　1.3 疗效及不良反应评价 治疗前(基线时)进行头、胸部CT或MRI、骨扫描、腹部超声、血常规及肝肾功能、心电图等检查。化疗期间定期复查超声、血常规及肝肾功能、心电图等检查;每2个周期对可测量病灶进行复查CT或MRI。疗效的客观判断标准按照WHO(1981年)统一评定标准：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。有效率(RR)以CR+PR所占比例计;疗效需维持>4周。不良反应的评价按照WHO抗癌药物毒性反应分0～Ⅳ度。

　　1.4 生存质量评估 参照临床受益反应(clinical benefit response，CBR)进行评价，包括3个指标：健康状况(KPS法)、疼痛(VAS法)及体质量。体力状况改善≥20分，镇痛药用量减少≥50%，体质量增加≥7%，以上一项指标好转，一项稳定，或两项指标都好转并持续>4周为有反应;两项指标都无变化为稳定;任何一项指标恶化为无反应。

　　1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件处理数据：KaplanMeier统计中位生存期(MST)和无疾病进展时间(TTP)，进行Logrank检验分析。

　　2 结果

　　2.1 客观疗效评价 全组患者43例，获得CR 2例(4.7%)，PR 11例(25.6%)，RR为30.3%;SD 13例(30.2%)，PD 17例(39.5%)。见表1。表1 病理类型与疗效的关系

　　2.2 生存质量评价 生存质量改善情况：KPS评分增加≥20分者26例，稳定12例，降低≤20分5例;疼痛(VAS法)减轻≥50%者31例，稳定9例，加重3例;体质量增加≥7%者25例，稳定10例，减轻≥7%为8例;其中3项指标均改善9例(20.9%)，2项指标改善16例(37.2%)，1项指标改善18例(41.9%)。

　　2.3 生存期 MST为309 d(144～673 d)，腺癌及肺泡癌患者MST>422 d，其他NSCLC患者MST为166 d,腺癌及肺泡癌患者生存期明显长于其他NSCLC患者(P<0.01);中位TTP 244 d。腺癌及肺泡癌患者中位TTP为291 d,其他NSCLC患者中位TTP为81 d,腺癌及肺泡癌患者中位TTP较其他NSCLC患者明显延长(P<0.01)。

　　2.4 不良反应评价 临床观察与药物相关的不良反应依次为：皮疹18例(41.9%)，腹泻14例(32.6%)，恶心10例(23.3%)，关节痛9例(20.9%)，肝功能异常8例(18.6%)，乏力、皮肤干燥、口腔溃疡发生各2例(4.7%)。不良反应主要为Ⅰ级及Ⅱ级，皮疹多出现在用药7～10 d，继续服药1月后基本消退;肝功能异常经口服保肝治疗可维持正常，不需停药;其他不良反应对症处理可缓解，腹泻未予特殊处理，自行缓解。尚无因不良反应需停药者。见表2。表2 不良反应情况(n)

　　不良反应Ⅰ～Ⅱ级 Ⅲ～Ⅳ级合计(n，%)皮疹14418(41.9)腹泻11314(32.6)恶心8210(23.3)关节痛729(20.9)肝功能异常718(18.6)乏力202(4.7)皮肤干燥202(4.7)口腔溃疡202(4.7)

　　3 讨论

　　近年来，随着我国进入老龄化社会，老年肺癌发病率呈持续增高，据报道>30%的肺癌发生于≥70岁患者，其中80%左右为NSCLC。由于晚期高龄患者大多合并老年慢性支气管炎、肺气肿、高血压、冠心病、糖尿病等老年性疾病，加之老年人各种生理功能逐渐衰退，肝脏合成解毒功能也逐渐减弱，肾脏排泄、清除功能以及骨髓再生能力及储备能力减弱[23]，导致机体对化疗的耐受性和顺应性均较差，临床亦多见老年人因肺部疾患诱发多器官功能不全[4]。因此，对老年患者的治疗应强调个体化治疗，目前多倾向应用单药化疗，而靶向药物治疗给老年患者提供了新的希望。

　　表皮生长因子受体(EGFR)是上皮细胞膜上的一种糖蛋白受体，激活EGFR可导致细胞增殖和血管生成;EGFR酪氨酸激酶(EGFRTK)是EGFR通路中信号转导的必要条件，因此通过选择性的酶抑制剂阻断酪氨酸激酶活化，进而抑制EGFR激活，达到抑制细胞增殖和血管生成、加速细胞凋亡的抗肿瘤作用。吉非替尼是笨胺喹唑啉化合物，选择性的酪氨酸激酶抑制剂，适用于晚期NSCLC的二线、三线治疗。其主要通过肝脏代谢，经P450同工酶氧化成CYP3A4，肾脏排泄不到4%[5]。在IDEAL1[6]及IDEAL2[7]试验研究中亦提示吉非替尼治疗NSCLC有效率为12%～18%，疾病控制率为36%～42%，症状缓解常在用药后1周左右，客观缓解程度与症状改善程度呈正相关。

　　本组老年患者ⅢB～Ⅳ期占74.4%，58.1%经一线化疗，25.6%经二线化疗，而且32.6%的患者ECOG评分2～4分。临床背景较复杂，吉非替尼治疗的有效率仍达30.3%，MST为10.3月，中位TTP为8.1月。说明对老年、分期较晚、即便经过化疗失败的患者，其治疗效果仍值得肯定。分析健康状况(KPS评分)、疼痛程度(VAS法)及体质量变化等结果，吉非替尼具有缓解疼痛效果，可明显改善患者生活质量。与以往全身静脉化疗方式相比，患者可以在家服药，门诊随诊及复查，无需长期住院，降低了医疗成本，减轻了个人和社会经济负担。此外，多项临床研究表明，吉非替尼对女性、腺癌(尤其细支气管肺泡癌)及不吸烟的亚洲患者疗效较好[5，810]，因为这类患者的EGFRTK决定域的突变率高于其他患者[11]。本研究通过MST及中位TTP比较，亦有相同的结论。

　　不良反应主要为皮疹和腹泻，其次为恶心、关节痛以及肝功能异常，多为可逆的Ⅰ～Ⅱ级反应，整体不良反应少，耐受性较好。但吉非替尼以肝脏代谢为主，在老年患者中应警惕并监测肝功能的变化。

　　【参考文献】

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