伊立替康单药与伊立替康联合顺铂二线治疗小细胞肺癌的临床比较

　　作者：张建华，王红兵 作者单位：1.沛县人民医院肿瘤科，江苏沛县221600;2.徐州医学院附属医院肿瘤科，江苏徐州221002

　　【摘要】 目的 比较伊立替康(CPT-11)单药或合用顺铂(DDP)二线治疗小细胞肺癌(SCLC)的临床疗效和毒副反应。方法 将58例复治SCLC患者随机分为单药组和联合化疗组。单药组30例，采用CPT-11 60 mg/m2静脉输注，第1、8、15天;联合化疗组28例，采用CPT-11 60 mg/m2静脉输注，第1、8、15天，加DDP 25 mg/m2 静脉输注，第1～3天。均28天为1周期，每例至少完成2周期化疗。结果 单药组有效率33.3%，联合化疗组有效率35.7%，相互比较差异无显著性 (P>0.05)。毒副反应联合化疗组明显高于单药组(P<0.05)，主要表现为Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制和恶心呕吐，尤其是血小板减少。结论 CPT-11单药与CPT-11联合DDP二线治疗SCLC疗效相同，但联合化疗的毒副反应明显高于单药化疗，因此推荐单药化疗。

　　【关键词】 小细胞肺癌;化学疗法;伊立替康;顺铂

　　Clinical comparison between single agent of irinotecan and combination of irinotecan and cispaltin in second-line treatment of small cell lung cancer

　　ZHANG Jianhua1, WANG Hongbing2

　　1. Department of Medical Oncology, Peixian People′s Hospital, Peixian, Jiangsu 221600, China; 2. Department of Medical Oncology, Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College, Xuzhou, Jiangsu 221002

　　Abstract： Objective To compare the clinical efficacy and adverse reactions of single medication of irinotecan (CPT-11) and CPT-11 plus cisplatin in second-line treatment of small cell lung cancer (SCLC). Methods 58 patients with relapsed SCLC were divided into single-agent group (30 patients) and combined group (28 patients). Those in single-agent group were given CPT-11 60 mg/m2 on the 1st day, 8th day and 15th day; and those in the combined group received CPT-11 60mg/m2 on the 1st day, 8th day and 15th day, coupled with addition of cisplatin 25 mg/m2 from the 1st to 3rd day, all by intravenous dripping. A chemotherapeutic cycle of 28 days was repeated at least once in each case. Results The response rate of single-agent group was 33.3%, and that of the combined group was 35.7%, with insignificant difference (P>0.05). The combined group had greater adverse reactions (P<0.05), which mainly included Ⅲ+Ⅳ degree bone marrow depression, nausea and vomiting, especially thrombocytopenia. Conclusion Single administration of irinotecan has the same effect as its combination with cisplatin in second-line treatment of SCLC. However, owing to its less toxicity and adverse reactions, CPT-11 alone is recommended in the chemotherapy for SCLC.

　　Key words: small-cell lung cancer; chemotherapy; irinotecan; cisplatin

　　小细胞肺癌(SCLC)是化疗高度敏感性肿瘤，但多数患者往往在一线方案化疗结束后数月内再度复发或转移，并发生治疗后耐药，二线方案化疗作为挽救性治疗显得尤其重要。伊立替康(CPT-11)作为美国综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)小细胞肺癌临床指南推荐的二线用药，诸多研究已证实其对SCLC有效。二线化疗时患者由于病情进展，再加上是多次化疗后，一般情况较差，鉴于患者的耐受性及是否能真正从化疗中获益，CPT-11二线治疗SCLC是单药还是联合用药值得临床进一步探讨。我们自2006年2月—2009年6月对比观察CPT-11单药与CPT-11联合顺铂(DDP)二线治疗SCLC的近期疗效和毒副反应，现将结果报道如下。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料

　　58例均为经病理学确诊的SCLC患者，均有客观疗效观察标准，PS评分0～2分，血常规，肝、肾功能和心电图均在能接受化疗的范围内，预计生存期>3个月，均经EP方案(依托泊苷联合DDP)4～6周期化疗后病情进展或3～6个月内复发，近3周内未接受抗肿瘤治疗。

　　1.2 分组

　　按住院先后顺序将患者随机分为单药组(CPT-11单药)和联合用药组(CPT-11联合DDP)。单药组30例，其中男22例，女8例;年龄范围38～78岁，中位年龄56岁;局限期10例，广泛期20例;接受过手术者4例，放疗者11例;一线化疗过程中病情进展者4例，化疗结束后3个月内复发转移者11例，化疗结束后6个月内复发转移者15例;PS评分：0分5例，1分16例，2分9例。联合用药组28例，其中男19例，女9例;年龄范围40～75岁，中位年龄54岁;局限期11例，广泛期17例;接受过手术者1例，放疗者12例;一线化疗过程中病情进展者2例，化疗结束后3个月内复发转移者13例，化疗结束后6个月内复发转移者13例;PS评分：0分7例，1分15例，2分6例。两组一般情况基本相同，无统计学意义(P>0.05)。

　　1.3 治疗方法

　　单药组：单药CPT-11化疗，具体：CPT-11 60 mg/m2 静脉输注，第1、8、15天。联合用药组：CPT-11+DDP联合化疗，具体：CPT-11 60 mg/m2 静脉输注，第1、8、15天，DDP 25 mg/m2静脉输注，第1～3天，并适当水化。两组治疗前后查血常规、肝肾功能和心电图，治疗前均予以5-HT3受体拮抗剂预防性止吐治疗，骨髓抑制≥Ⅱ度时予以G-CSF治疗，治疗中出现迟发性腹泻者予以口服洛哌丁胺止泻。均28天为1周期，每例患者至少完成2周期化疗，化疗后应用肺部CT或头颅CT、腹部CT、彩超等检查客观评价疗效。

　　1.4 评价标准

　　1.4.1 近期疗效

　　按照WHO实体瘤客观指标以判定疗效，分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD),有效率RR为(CR+PR)/可评价病例数×100%。

　　1.4.2 毒副反应

　　按照WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准分0～Ⅳ度进行评估。

　　1.5 统计学处理

　　采用SPSS 11.5软件进行统计分析，组间率和构成比的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有显著性。

　　2 结 果

　　2.1 近期疗效

　　58例SCLC患者完成2周期以上化疗，可评价疗效。单药组平均完成3.8周期，总有效率33.3%;联合用药组平均完成3.4周期，总有效率35.7%。2组近期疗效差异无显著性(P>0.05)，见表1。表1 2组近期疗效比较(略)

　　2.2 毒副反应

　　2组患者均可评价不良反应，联合用药组在血液学毒性、恶心呕吐和乏力方面明显高于单药组(P<0.05)。而延迟性腹泻2组大致相同(P>0.05)。见表2。全组共5例因毒副反应而放弃治疗，单药组1例，联合用药组4例。表2 2组毒副反应情况比较(略)

　　3 讨 论

　　肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中15%～20%是SCLC，发病率呈逐年上升趋势[1]，以生长迅速、早期转移、高度侵袭性为特点。60%～70%的患者确诊时已处广泛期，预后差。因其对化疗高度敏感，化疗是SCLC患者最重要、最基础的治疗手段，EP方案化疗已成为局限期及广泛期SCLC的标准一线治疗，有效率60%～80%。但由于其倍增时间快、增殖比率高及治疗后获得性耐药，大多数患者会在数月内再度复发或转移，并表现出一线方案治疗失效，需要二线方案进一步治疗。到目前为止，复发SCLC二线化疗循证医学证据还很有限，根据NCCN 2007年SCLC临床指南：一线治疗结束后6个月内复发推荐使用的药物有拓扑替康、CPT-11、紫杉醇、多烯紫杉醇、吉西他滨等，并优先考虑参加临床试验。国外学者尤其对CPT-11治疗SCLC进行了大量临床研究。Nishiwaki等[2]进行的多中心随机Ⅲ期临床研究发现，CPT-11+DDP在二线治疗SCLC中显示出明显优势;日本一项研究应用IP方案治疗广泛期SCLC显示出较好疗效[3];Ichiki等[4]报道CPT-11对复发性SCLC治疗有效率41%;2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的IRIS研究结果显示CPT-11联合卡铂治疗广泛期SCLC总生存期较依托泊甘(VP16)联合卡铂具有优势[5]。

　　CPT-11为半合成水溶性喜树碱衍生物，是DNA拓扑异构酶Ⅰ(Topo Ⅰ)的抑制剂，其在体内水解为活性代谢产物7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)，抗肿瘤活性是CPT-11的1000倍[6]，CPT-11及SN-38与Topo Ⅰ-DNA复合物结合,阻止DNA链重新组装,引起DNA双链断裂,通过干扰DNA复制和细胞分裂发挥其抗肿瘤作用,由于在增生和静止的肿瘤细胞中Topo Ⅰ含量均增高,故CPT-11对缓慢和迅速增生的肿瘤细胞均有杀伤作用。体内外研究表明,CPT-11有广谱抗瘤活性,并对表达多耐药肿瘤仍然有效[7]。一项Ⅱ期临床研究证实，CPT-11抗瘤活性强，在SCLC的治疗中作用突出，并且与VP16、DDP没有交叉耐药[8]。

　　我们观察了CPT-11单药与CPT-11联合DDP二线治疗复治性SCLC，单药组有效率33.3%，联合用药组有效率35.7%，联合用药组略高于单药治疗组，但差异无统计学意义(P>0.05)，两组近期疗效相同。毒副反应上，联合用药组明显高于单药组，主要是白细胞和血小板减少、恶心呕吐、乏力(P<0.05)。患者对化疗的依从性单药组明显高于联合用药组，全组共有5例患者因毒副反应放弃治疗而出组，单药组1例，联合用药组4例。联合用药组另有1例因恶心呕吐过重改为CPT-11单药治疗。两组毒副反应的共同特点是血小板减少和延迟性腹泻，但联合用药组Ⅲ～Ⅳ度血小板减少的发生率明显高于单药组，并有2例患者输单采血小板。腹泻一般出现在CPT-11用药后第5天，虽然两组发生率均较高，但多数属于轻中度，及时口服洛派丁胺和补液治疗可有效防治，无一例不良事件发生。

　　CPT-11单药与CPT-11联合DDP二线治疗SCLC疗效相同，但单药组的毒副反应明显低于联合用药组，对晚期SCLC患者，我们认为生活质量更为重要，因此推荐单药治疗。由于本试验尚未完成远期疗效的统计，尚需进一步研究其临床意义。

　　【参考文献】

　　[1]吴一龙.肺癌多学科综合治疗的理论与实践[M].北京:人民卫生出版社, 2001: 230.

　　[2]Nishiwaki Y, Kawahara M. Irinotecan plus cisplatin complatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer [J]. N Engl J Med, 2002,346(2):126-128.

　　[3]Noda K,Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small cell lung cancer [J]. N Engl J Med, 2002,364(2):85-91.

　　[4]Ichiki M, Gohara R, Rikimaru T, et al. Combination chemotherapy with irinotecan and ifosfamide as second-line treatment of refractory or sensitive relapsed small cell lung cancer:a phaseⅡstudy [J].Chemotherapy, 2003, 49(4):200-205.

　　[5]2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. A randomized phase Ⅲ trial of irinotecan plus carboplatin versus etoposide plus carboplatin patients with small cell lung cancer,extensive disease(SCLC-ED):IRIS-Study [J]. J Clin Oncol,2007,25(185):7523.

　　[6]Rowe PM. Camptothecins: new enthusiasm for an old drug [J]. Lancet,1996,347(9005):892.

　　[7]Bouche O, Raoul JL, Bonnetain F, et al. Randomized multicenter phaseⅡtrial of a biweekly regimen of fluorouracil and leucovorin(LV5FU2), LV5FU2 plus cisplatin, or LV5FU2 plus irinotecan in patients with previously untreated metastatic gastric cancer: a Federation Francophone de Cancerologie Digestive Group Study--FFCD 9803[J]. J Clin OncoI,2004, 22(21): 4319-4328.

　　[8]Hirose T, Horichi N, Ohmori T, et al. PhaseⅡstudy of irinotecan and carboplatin in patients with the refractory or relapsed small cell lung cancer [J]. Lung Cancer,2003,40(3):333-338.