培美曲塞治疗复发性晚期非小细胞肺癌15例

　　作者：明帮春，张书芳，段奇文，骆志国，熊 奎 作者单位：(郧阳医学院附属太和医院肿瘤科，湖北 十堰 442000)

　　【摘要】 目的：探讨培美曲塞单药治疗复发性晚期非小细胞肺癌的疗效及不良反应。方法：15例经病理学确诊的复发性晚期非小细胞肺癌患者，一线化疗后出现病情进展，KPS评分≥70, 有可测量病灶;培美曲塞600 mg/m2，第1天静脉滴注，21天重复。2周期以上评价疗效及不良反应。结果：15例中，PR 4例，SD 9例，PD 2例，局部控制率86.7%(13/15)，1年生存率为33.3%(5/15)，中位生存时间8月。主要不良反应为骨髓抑制，胃肠道反应和贫血。结论：培美曲塞单药治疗复发性晚期非小细胞肺癌疗效确切，不良反应轻，患者耐受性较好。

　　【关键词】 培美曲塞;非小细胞肺癌

　　复发性晚期非小细胞肺癌(nonsmallcell lung cancer,NSCLC)因为疗效差，死亡率高，一直是肺癌综合治疗的难题。对于一线化疗方案失败后复发的晚期非小细胞肺癌，可选择的药物不多，治疗效果不理想。培美曲塞是一多靶点抗叶酸化疗药物，2004年开始用于晚期非小细胞肺癌的二线治疗。我院自2006年7月-2008年3月，用培美曲塞治疗15例晚期复发性非小细胞肺癌，取得较好疗效，现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1临床资料

　　我院自2006年7月～2008年3月，收治15例复发性晚期非小细胞肺癌，均经病理学确诊，其中鳞癌9例，腺癌6例;男性10例，女性5例，中位年龄51岁，KPS评分≥70。经过一线治疗失败的复发性晚期非小细胞肺癌，有可测量的临床观察病灶，血象及肝肾功能正常，至少近1月内未做过其他抗肿瘤治疗。肺内病灶进展5例，纵隔淋巴结转移6例，骨转移3例，脑转移3例，肝脏转移1例，恶性胸腔积液4例，肾上腺转移2例，皮肤转移1例。既往手术治疗2例;曾行放射治疗11例;接受1个化疗方案治疗4例，接受2个以上化疗方案11例。化疗方案主要是顺铂加长春瑞滨、顺铂加吉西他滨或多西紫杉醇。

　　1.2治疗方法

　　培美曲塞针剂(江苏豪森药业股份有限公司生产，每瓶200 mg)使用剂量600 mg/m2，溶入生理盐水40 mL中，第1天10 min内静脉滴注，21 d后重复。用药前1周开始给予口服叶酸片0.4 mg/d，持续到用药周期结束;用药前1周给予维生素B121.0 mg肌肉注射，后每次用药当天肌肉注射维生素B121.0 mg;用药前1天、当天和第2天口服地塞米松片4.0 mg，每日2次。

　　1.3观察指标

　　化疗前查血常规、肝肾功能、胸部及头部SCT、血清癌胚抗原(CEA)、肝胆脾及腹膜后淋巴结B超。2周期化疗结束2周后再次复查上述项目。单次化疗后复查血常规及肝肾功能，白细胞低于3.0×109/L时予粒细胞集落刺激因子升白细胞治疗，肝功能异常者予护肝治疗。

　　1.4评定标准

　　疗效按照RECIST实体瘤近期疗效评定标准[1]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，生存期从化疗开始计算。

　　2结果

　　2.1疗效

　　15例复发性晚期非小细胞肺癌顺利完成至少2周期单药培美曲塞化疗，无CR病例，PR 4例，SD 9例，PD 2例，疾病控制率86.7%(13/15)。血清CEA明显下降者6例，中位生存时间8月(4～16月)。

　　2.2不良反应

　　15例患者共完成41周期化疗，完成4周期者3例，完成3周期者5例，完成2周期者7例。所有患者均可评价毒性反应，Ⅰ度粒细胞减少发生率20%(3/15)，Ⅱ度粒细胞减少发生率33.3%(5/15)，Ⅲ度粒细胞减少发生率26.7%(4/15)，无Ⅳ度粒细胞减少发生。Ⅰ～Ⅱ度血小板下降13.3%(2/15);Ⅰ～Ⅱ度贫血发生率20%(3/15)，Ⅲ～Ⅳ度贫血发生率6.7%(1/15)。Ⅰ～Ⅱ度恶心、呕吐发生率20%(3/15)，无Ⅲ～Ⅳ度恶心、呕吐反应发生。无皮疹发生，2例患者出现轻度肝功能异常，经护肝治疗后恢复正常，所有患者化疗后均未出现肾功能异常，耐受较好，无治疗相关性中断病例。

　　3讨论

　　培美曲塞是一种包含吡咯吡啶核心的新型多靶点抗叶酸药物，通过干扰细胞复制所必需的叶酸依赖性代谢过程来发挥其抗肿瘤作用。体外研究表明[2]，它可抑制胸苷合成酶(TS)，从而抑制dUMP向dTMP转化，使尿嘧啶合成减少;抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)，使四氢叶酸(FH4)不能合成;抑制甘油酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT)影响嘌呤的起始合成，以及抑制所有体内叶酸依赖性胸苷和嘌呤核苷生物合成酶。培美曲塞通过对这些关键酶活性进行多靶点抑制，使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成减少，从而影响肿瘤细胞DNA和RNA合成[3]。对非小细胞肺癌进行的大量临床研究中，两项Ⅱ期临床研究显示单药培美曲塞用于初治非小细胞肺癌有效率为16%和23%[4-5]。

　　目前对复发性晚期NSCLC患者，主要采用多西紫杉醇单药化疗，由于这部分患者曾接受过多次化疗，骨髓代偿功能有限，使不少患者不能耐受多西紫杉醇的骨髓抑制副作用，使得临床需要一种疗效确定而毒副反应可耐受的化疗药物。一项有571例患者入组的大型随机Ⅲ期临床研究，对比单药培美曲塞与多西紫杉醇二线治疗非小细胞肺癌，有效率(9.1%vs 8.8%)、中位生存期(8.3个月vs 7.9个月)及1年生存率(均为29.7%)差异均无显著性，但是中性粒细胞下降、粒细胞性发热及脱发等药物不良反应，培美曲塞组显著降低[6]。基于此项研究，美国FDA已批准培美曲塞为晚期NSCLC二线标准治疗药物。

　　本组15例患者均为晚期复发性NSCLC，无CR病例，PR 4例，SD 9例，PD 2例，疾病控制率86.7%(13/15)。肿瘤标志物CEA明显下降者6例;中位生存时间8月(4～16月)，与国外报道相似[4-5]。其不良反应较轻，患者治疗耐受良好，叶酸、维生素及激素等伴随用药能有效降低培美曲塞化疗药物的毒性反应，从而使得其剂量强度能够进一步提高，并可与其他化疗药物联合应用而提高疗效。

　　培美曲塞是一个新的多靶点抗叶酸化疗药物，随着临床应用的观察，相信其低毒广谱性与靶向治疗的高效特异性相结合将会推动肿瘤的治疗进步，随着研究的深入，使晚期复发性肺癌的治疗更趋于合理化和个体化，延长患者生存期，提高患者生存质量。

　　【参考文献】

　　[1]Therasse P,Arbuck SG,Eisenhauer EA,et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada[J].J Natl Cancer Inst,2000,92(3):205-216.

　　[2]何声秀，于爱珍，包兴才. 多靶向抗叶酸药ALIMTA[J]. 国外医学:肿瘤学分册.2003，30(4)：296-298.

　　[3]Calvert H.An overview of folate metabolism: features relevant to the action and toxicities of antifolate anticancer agents[J].Semin Oncol,1999,26(2 suppl):3-10.

　　[4]Rusthoven JJ,Eisenhauer E,Butts C,et al. Multitargeted antifolate LY231514 as first line chemotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer.a phase Ⅱ study[J].J Clin Oncol,1999,17(4):1194.

　　[5]Clarke SJ,Abratt R,Goedhals L,et al. Phase Ⅱ trial of pemetrexed disodium (ALIMTA, LY231514) in chemotherapy-naive patients with advanced non-small-cell lung cancer[J].Ann Oncol,2002,13(5):737-741.

　　[6]Hanna N,Shepherd FA,Fossella FV,et al. Randomized phase Ⅲ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy[J].J Clin Oncol,2004,22(9):1 589-1 597