乳腺癌相关基因的研究进展

　　作者：杨树伟 作者单位：内蒙古医学院附属医院预防保健部，内蒙古呼和浩特 010000

　　【关键词】 乳腺癌　相关基因　研究进展

　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，多发于欧美国家，从20世纪70年代起，原为乳腺癌低发区的亚洲国家发病率逐年升高，在我国尤其是经济发达区其发病也呈上升趋势，在许多大中城市，乳腺癌已占妇女恶性肿瘤死因的首位，并以3%以上的速度逐年递增。全国每年有4万多妇女死于本病[1]，乳腺癌严重威胁着妇女的健康。乳腺癌病因相当复杂，与遗传因素、激素、免疫及各种环境因素(理化、生物因子、生活方式等)有关。但随着细胞生物学和分子生物学理论和技术的发展，已认识到乳腺癌是一种多基因变异引起的疾病，对乳腺癌发生发展中相关基因异常的认识，是乳腺癌防治的关键。

　　众多基因在乳腺癌发生发展的不同阶段具有不同的基因表达改变，这些基因表达改变影响着乳腺癌的生物学和临床行为。

　　1 c-erbB-2 (HER-2/neu)

　　c-erbB-2定位于17号染色体长臂q11.2～12位，编码185kD具有跨膜酪氨酸激酶活性的生长因子受体。在c-erbB-2基因激活的研究中表明，在原发性乳腺癌中，c-erbB-2基因扩增率一般在20%～30%[2]。关于c-erbB-2与乳腺癌关系的研究，目前多以免疫组化法检测c-erbB-2在乳腺癌细胞中的表达情况，且多数结果表明其在癌细胞中的表达明显高于正常组织或癌旁组织，但阳性表达率报道各不相同。苏丽娅等[3]应用差别PCR技术检测50例乳腺癌中c-erbB-2癌基因的扩增情况，研究结果显示c-erbB-2癌基因扩增与淋巴结转移密切相关，有腋淋巴结转移的乳腺癌组织中c-erbB-2扩增率为54.5%，无腋淋巴结转移的乳腺癌组织中扩增率为23.5%，两者差异显著，但与患者年龄、肿瘤大小、临床分期、ER、PR无相关性。亦有转移研究表明[4-6]，c-erbB-2表达阳性率在浸润性导管癌最高，这表明c-erbB-2可望成为识别乳腺癌一个特殊亚群的标志物。它对乳腺癌的恶性程度、癌细胞的侵袭、淋巴转移及患者预后的判断具有重要价值，并且c-erbB-2还有希望作为基因治疗和药物作用的靶点。

　　2 CyclinD1 (PRAD1/BCL-1/CCND1)

　　CyclinD1癌基因于1991年被发现，为目前公认的癌基因，位于11q13，编码一个由295个氨基酸组成的蛋白质，属于细胞周期蛋白家族。

　　CyclinD1癌基因在多种肿瘤中表现为基因扩增或过表达，约15%～20%的乳腺癌患者存在该基因的扩增[7]。CyclinD1癌基因扩增和蛋白表达之间的关系并非一致，通常蛋白过表达高于基因扩增。

　　3 BRCA1

　　BRCA1是近年来乳腺癌的研究热点之一，大量的实验结果表明BRCA1基因为抑癌基因，其抑癌作用可能是通过其蛋白对其它基因的表达及细胞分化、增殖的调控实现的。

　　研究表明，乳腺癌的BRCA1突变率不仅与其流行病学资料有关，而且与研究对象的种族有关，如185delAG突变在犹太人乳腺癌家族突变携带者中占约1%的发生频率[8]。在散发性乳腺癌中检测出BRCA1基因突变的报道并不多见，而且报道的突变率较低，突变位点也不一致，因此一般认为散发性乳腺癌BRCA1的突变位点比较分散。BRCA1基因在中国乳腺癌患者中的突变研究报道结果不一，周守君等[9]检测中国散发性乳腺癌患者102例外周血和30例肿瘤组织的BRCA1突变情况，结果发现1例碱基置换、2例为单个碱基T缺失，总突变率2.3%，且均在内含子位点上。有研究应用PCR-SSCP方法，检测了50例散发性乳腺癌患者BRCA1基因突变情况及突变位置，结果并未发现BRCA1基因有突变[10]。目前，对BRCA1的研究尚有许多问题没找到答案，有待进一步深入研究。

　　4 hMSH2

　　hMSH2基因是错配修复系统的主要成员,它的突变将使编码蛋白量下降或产生缺陷蛋白,如hMSH2基因常见的缺失和移码突变可形成新的终止密码,产生截断蛋白,这种蛋白很不稳定,不能发挥错配修复功能,导致微卫星DNA的不稳定性,增加整个基因组的不稳定性,从而引起癌基因和抑癌基因等一系列改变。

　　有研究发现,在乳腺癌病人的正常乳腺组织中hMSH2基因表达hMSH2野生型蛋白,而在相应病人的肿瘤组织中hMSH2基因表达截断型的hMSH2蛋白、polβ(编码DNA聚合酶β)基因表达截断型的polβ蛋白[11]。过度表达截断型polβ蛋白的细胞由于无与dsDNA结合活性而表现出碱基删除修复功能降低，而且表达野生型polβ蛋白的细胞的BER及与DNA结合功能被过度表达截断型蛋白的细胞所抑制。表明截断的polβ蛋白是一种起负面主导作用的变异体。hMSH2基因和polβ基因表达的异常可以触发一连串的反应,最后引起BRCA1、BRCA2、P53等基因突变，从而导致乳腺癌的发生。

　　5 PCNA

　　增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)是一种36×103的蛋白质，是cyclin(细胞周期蛋白)的一种，其生理功能是DNA多聚酶D的辅助蛋白,在合成DNA时促使DNA链延长。PCNA无种属及组织特异性，存在于增生活跃的细胞。金梅等[12]检测38例乳腺癌中PCNA的阳性率为65.8%，其表达强度与癌组织的大小及组织学分级呈正比。实验结果表明，PCNA表达越强，则肿瘤越大，组织分化越差，反映肿瘤细胞增殖比值与分化程度密切相关。现已明确PCNA高表达与乳腺癌的淋巴结转移、组织学分级高、雌激素受体水平低、肿瘤复发等因素相关，具有独立的预后价值。

　　正常乳腺上皮细胞发生癌变是一个渐进的过程，早期阶段主要是细胞过度增殖，细胞增殖/凋亡调控机制紊乱，最终导致癌变和转移。但目前尚不清楚在肿瘤进展的某些阶段特定哪些基因发生突变。随着更多的基因突变和基因扩增的发生和累积，乳腺癌细胞的生物学特性也在逐渐发生变化，如：凋亡受到抑制、过度增生、获得浸润性生长和远处转移能力等。体内、外的研究提示，多种基因的相互作用、累积放大效应是乳腺癌变发生的重要分子学基础。

　　【参考文献】

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　　[3]苏丽娅，曹虹然，白雪峰，等.差别PCR技术检测乳腺癌c-erbB-2癌基因扩增的研究[J].包头医学院学报，2006，22(2)：119-121.

　　[4]周正平，刘华庆.c-erbB-2在乳腺癌中表达与淋巴结转移的相关性及临床意义[J].遵义医学院学报，2002,25(6)：508-509.

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　　[7]Yu Q,Geng Y,Sicinski P.Specific protection against breast cancers by cyclin D1 ablation[J]. Nature，2001,411(6841):1017-1021.

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　　[9]周守君，王亚平，李桂梅，等.乳腺癌BRCA1基因突变及其蛋白表达研究[J].肿瘤防治杂志，2003,10(10)：1047-1050.

　　[10]苏丽娅，岳秀兰，曹虹然，等.散发性乳腺癌中BRCA1基因突变的研究[J].中国肿瘤临床，2007,34(5)：13-15.

　　[11]Lairmore TC,Norton JA .Advances in molecular genetics[J].Am J Surg，1997, 173(1): 37-43.

　　[12]金梅，张维平，罗元平.乳腺导管内癌中原癌基因c-erbB-2蛋白和PCNA的表达及意义[J].中国厂矿医学，2003，16(2)：97-98.