基于循证思维的乳腺原位导管癌治疗评价

　　作者：涂汉军 作者单位：(郧阳医学院附属太和医院, 湖北 十堰 442000)

　　【关键词】 乳腺导管原位癌; 切除术; 化疗

　　循证医学是近十余年发展起来的一门新兴临床医学分支，它是在临床实践中，通过科学的方法获得最充分的证据并对病人作出最佳诊治决策的学科。随着生命科学的发展，医疗卫生的“举证倒置”为循证医学的发展提供了前所未有的机遇，使循证医学在医药卫生领域得到了广泛应用。其核心即科学性证据，源于现代临床流行病学的基本理论和方法。随着新疗法和抗肿瘤药物不断出现，肿瘤的治疗不再是单学科的，而是应用多学科的综合治疗，一个最佳的研究证据并不是由医生主观判断，而是由客观可靠的数据和标准及具体的分析评价方法来确定。乳腺原位癌的治疗亦可用循证思维的方法进行评估。

　　1 临床背景

　　患者，张某，女性，42岁，已婚，33岁时生育一男孩，某大型外企总裁，性格外向。健康体检发现左乳外下象限肿物2 cm×1.5 cm，左腋窝淋巴结无转移，无发现远处淋巴结转移, 未绝经。细胞学穿刺证实为原位乳腺导管癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)。

　　2 临床问题

　　DCIS患者治疗方案，最常见的问题：①是行乳腺癌改良根治术还是行乳腺癌保乳治疗，即局部肿物切除+腋窝淋巴结清扫?②乳腺及区域淋巴结照射治疗方法选择的证据?③早期乳腺癌保留乳房治疗和根治术疗效是否一样抑或更佳?

　　3 文献资料

　　乳腺癌手术治疗目前主要包括改良根治术和保乳术。改良根治术是保留胸大肌和胸小肌，切除其筋膜，是目前我国主要的手术方式。乳腺癌是一种全身性疾病，区域淋巴结虽具有免疫作用，但并不是癌细胞滤过的有效屏障。由此可以解释：早期乳腺癌患者尽管没有淋巴转移，但其生存率也不是100%;或者仅仅出现腋窝淋巴结转移，但无原发病灶的隐匿性服腺癌。据美国外科医师协会调查[1]：改良根治术由1950年的5%上升至1972年的28%，到1981年上升至72%。国际协作的前瞻性随机试验比较了改良根治术与根治术的疗效，随访10~15年两组结果没有统计学差异，但改良根治术在形体效果和上肢功能要好。而保乳手术是乳腺癌规范化治疗,也是手术、放疗、辅助化疗、内分泌等多种疗法序贯应用的综合治疗。治疗方案需考虑的因素包括：肿瘤大小、肿瘤乳腺比、肿瘤生长的部位。我国对保乳手术的态度慎重，多数医院选择肿瘤直径小于3 cm、腋窝淋巴结无转移的病例。欧美国家对直径大于5 cm的乳腺癌，术前先行化疗或放疗，待肿瘤缩小后再行保乳手术，同样取得较好疗效。保乳手术原发肿瘤切缘距瘤缘的距离非常重要，要求镜下切缘无肿瘤细胞浸润。术中切缘送冰冻切片或印记细胞学检查以明确切缘安全度。术后还要重点检查切缘，进一步明确距离，决定手术治疗力度。保乳手术不仅考虑了生存率和复发率，还兼顾了术后上肢功能和形体美容。

　　全世界几项有代表性的前瞻性随机临床试验，对保乳手术与改良根治术的疗效进行了比较。如米兰国立癌症研究院的临床试验、美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组NSABP B-06计划与来自欧洲癌症研究与治疗组织EORTC试验108014，均证实了保乳手术的可行性，同时也肯定了术后放疗的必要性[2-5]。1995年早期乳腺癌试验协作组EBCTCG报道了保乳手术加放疗和改良根治术两组疗效对比的Meta分析结果[6-7]：10年死亡率均为22.9%，10年局部复发率分别为5.9%和6.2%，两组无统计学差异(P>0.05)。

　　中国医学科学院肿瘤医院报道保乳手术206例，10年生存率为80%，10年局部复发率为7.7%，与国外报道类似[8-12]。目前保乳术在美国占全部乳腺癌手术的50%以上，新加坡占70%～80%，日本超过40%，中国香港大于30%，而中国内地还仅限少数(小于10%)大医院开展。乳腺癌不同术式的复发情况及生存率对比，见表1~3。

　　过去DCIS的治疗选用全乳切除。依据在于DCIS的多中心和多灶性，以及隐匿性浸润性灶的潜存。DCIS采用乳房切除术局部复发率低(约为1%)，病死率约为1.3%(表1和表3)，但无法避免隐匿性浸润灶引起的疾病进展可能。

　　3.2 局部切除术

　　Lagios[13]首次报道了115例 DCIS乳房切除手术标本中，仅有病灶直径>45 mm时才发现隐匿性乳腺癌的存在，在病灶直径>55 mm的标本中，其发生率约50%。79例DCIS患者改良根治术后随访44个月，局部复发率为10%，其中92%发生在原发灶所在象限和活检位置附近，50%的局部复发为早期浸润癌;随访124个月显示，局部复发率为16%(表2)。2002年新英格兰医学杂志同时发表了2篇有关早期乳腺癌治疗的随机、大样本、长达20年的随访报告。Veronesi等[14-15]中位随访20年结果表明，生存率分别为58.3%和58.8%，各种原因所致病死率在保乳组为41.7%，根治组为41.2%(P=1.0);乳腺癌所致病死率分别是26.1%和24.3%(P=0.8)。正因为两组有相同的远期生存率，因此保乳手术是乳腺癌瘤体相对较小者的首选治疗，也证明了保乳术式的远期良好效果。

　　3.3 局切+放疗

　　许多研究表明经严格的评估及治疗选择后，对于较小的病灶，局切+放疗局部复发率(平均为10%)、其总生存率及无瘤生存率亦较为理想(表3)。这些研究中有50%的局部复发患者可通过再行乳腺切除术补救，平均随访10年，其乳腺癌标化病死率为4%。保乳治疗术后是否需要放疗?随机研究表明，放疗降低局部区域复发(局部病灶切除术39%vs 局部病灶切除术RT 10%)。

　　是否所有病人都需要做乳腺照射?腋窝淋巴结阴性是否需要做乳腺照射?加拿大学者研究BCT放疗对乳腺局部复发的影响，他们于1984-1989年对837例乳腺区段切除加腋窝清扫，术后随机分为放疗组和不放疗组。平均随诊时间为7.6年。BCT-RT乳腺局部复发率35%(n=416) ,BCT+RT组的复发率为11%(n=421)(P<0.001),而二者的死亡率分别为24% vs 21%(P>0.05)[16]。BCT-乳腺局部5年、10年和15年的复发率为依次为：2%~9%， 8%~12%和15%，每年失去1%局部控制率。全乳照射可降低局部复发率，从30%~40%至5%~10%，对生存率无影响，术后放疗是BCT的一部分。年龄<50岁、肿块>2 cm、 病理分级高是局部复发预后因素，尚未发现不需做放射治疗的极低局部复发亚群。

　　目前没有一类证据证明，BCT局部补量照射是必须的，适当的局部补量照射剂量尚无参考指南。BCT局部补量照射技术要求切缘净(沿瘤床外放1~2 cm);切缘不净或近切缘者(瘤床外放3 cm;照射剂量DT 10~25 Gy)。随机对照研究了5569例Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌，使用方法是局部肿瘤切除+腋淋巴结清扫，照射剂量选用DT 50 Gy, 2 Gy/F。5 318例镜下切缘干净的病例随机分为二组，结果表明二者均有统计学差异，但远期效果有待进一步观察。手术和放疗间隔时间对局部复发率的影响知之甚少，且可接受的间隔时间亦不明确。文献资料手术至放疗间隔时间小于16周与大于16周的局部复发率分别为6%和12%。局部淋巴结复发率不明。腋淋巴结≤3个时，锁骨上照射似未影响区域淋巴结复发率。淋巴结≥4个时，锁骨上照射可降低淋巴结复发率。BCT放化疗顺序对预后影响的随机对照文献资料如下：BCT与放化疗同时进行的文献资料表明[17]，该治疗手段的美容效果差，会出现严重的早、晚期皮肤反应及广泛的皮下纤维化，放射性肺炎的发生率亦高(8% vs 1%)。

　　3.4 三种方案的比较

　　有研究报道,非随机对227例无微小浸润的患者采取保守治疗和乳腺切除术，对肿瘤小于4 cm切缘阴性者采用局部广切+放疗133例，肿瘤超过4 cm或切缘阳性者采用乳腺切除术167例，随访7年，二者无瘤生存率分别为84%，98%，总体生存无差别。所有局部复发病例经补救手术后不影响生存率。NSABP-06试验亦证实了保乳手术的可行性。NSABP-17试验比较了DCIS患者单纯局切术和局切+放疗疗效的随机化研究[18]。818例患者中，73%病灶小于1 cm，其中43%临床无明确肿块(小于0.1 cm)。平均随访43个月，二组5年无瘤生存率后者明显优于前者(84.4% vs 73.8%,P<0.01)， 局部复发率亦低(7% vs 16.5%)。 但Perez等[19-20]研究结果表明， 早期乳腺癌保留乳房治疗和乳腺癌改良根治术疗效一样，见表4~5。

　　通过系列的国内外文献复习，认为乳腺导管原位癌病例首选方法是保乳治疗术(即局部切除术+放疗术)。本病例为导管原位癌，肿块为3 cm,同侧腋窝淋巴结无转移，无远处淋巴结转移, 未绝经，胶原蛋白阴性。并充分考虑患者有强烈的美容需求和个人知情意愿。早期乳腺癌保留乳房治疗和乳腺癌改良根治术疗效一样，并能降低乳腺局部复发率，对生存率无影响，腋淋巴结照射降低淋巴结复发率。因此，本病例治疗建议是：行局部切除术后加放射治疗以降低局部复发，提高生存率;再行化疗，以降低术后美容效果差及严重的早期和晚期皮肤反应，避免放射性肺炎发生;每年行3.0 MRI检查或钼靶扫描，当然也包括CA153的定量检测;每年随访。

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