立体定向放疗与全脑放疗局限性脑转移瘤的疗效预后分析

　　作者：丁颖， 黄晓波， 王希成， 杨曙， 杨帆， 张帆， 莫凯岚 作者单位：( 广东药学院附属第一医院肿瘤科， 广东 广州 510080; 中山大学肿瘤防治中心放疗科， 广东 广州 510060 )

　　【摘要】 【目的】 探讨立体定向放射治疗(SRT)与全脑放射治疗(WBRT)在局限性脑转移瘤治疗中的疗效和预后，为合理应用SRT和WBRT提供依据。【方法】 选择2000年1月 ～ 2005年12月收治的转移灶≤4个且最大径≤4 cm脑转移患者60例，按照原发肿瘤类型(肺癌和非肺癌)、脑转移灶数目(单发和2 ～ 4个)、有无颅外转移和化疗与否四项因素进行匹配设计分为WBRT加SRT、单纯SRT和单纯WBRT治疗组，三组的治疗剂量分别为WBRT 30 ～ 36 Gy + SRT 18 ～ 20 Gy、SRT 28 ～ 32 Gy和WBRT 30 ～ 40 Gy，分析全组以及据原发肿瘤类型、脑转移灶数目、有无颅外转移亚组不同治疗方法在局部控制率、局部新病灶发生率(χ2检验)和生存率(Kaplan-Meier法和Log-rank检验)的差异。【结果】 全组局部控制率与局部新病灶发生率分别为80.0%(48/60)和20.0%(12/60)。全组患者中位生存时间13个月(3 ～ 36月)，第1、2年生存率分别是38.1%和14.3%。WBRT加SRT、单纯SRT和单纯WBRT治疗组的局部控制率分别为95.0%、80.0%和60.0%(P < 0.05)，而局部新病灶发生率则分别为15.0%、35.0%和10.0%(P < 0.05)。WBRT加SRT、单纯SRT和单纯WBRT治疗组的中位生存期分别为8、9和6个月，生存分析未显示不同治疗方法影响生存预后(P > 0.05)，分层分析亦未显示不同治疗方法在不同原发肿瘤亚组中影响生存预后(P > 0.05)，然而在单发脑转移患者和无颅外转移患者中，WBRT加SRT和单纯SRT治疗组的生存预后优于单纯WBRT治疗组，中位生存期分别为23、16和5个月(P < 0.05)，以及12、9和5个月(P < 0.05)。【结论】 SRT可明显改善局限性脑转移瘤患者的局部控制率，但未行WBRT治疗的患者局部新发脑转移率明显增加。在预后较好的单发脑转移瘤患者和无颅外转移患者中，联合应用SRT和WBRT能显著提高生存率。

　　【关键词】 脑转移瘤; 放射疗法; 立体定向放射治疗; 预后

　　Prognostic Analysis of Whole-brain Radiotherapy and Stereotactic Radiotherapy for Treatment of Local Limited Brain Metastases

　　DING Ying， HUANG Xiao-bo， WANG Xi-cheng， YANG Shu，YANG Fan， ZHANG Fan， MO Kai-lan

　　(Department of Oncology， The First Affiliated Hospital， Guangdong University of Pharmacy， Guangzhou 510080， China; Department of Radiation Oncology， Cancer Center， SUN Yat-sen University， Guangzhou 510060， China)

　　Abstract： 【Objective】 To investigate the effect of stereotactic radiotherapy (SRT) and whole brain radiotherapy (WBRT) for treatment of local limited brain metastasis (BM) in order to provide evidence for the rational options of SRT and WBRT. 【Methods】 From January 2000 to December 2005， 60 patients with less than 4 lesions and less than 4 cm tumor volume BMs， were eligible for this retrospective analysis. According to primary tumor category， numbers of BM， whether combining extracranial systemic metastases and chemotherapy， the patients were stratified as WBRT + SRT， SRT alone， or WBRT alone by matched-pairing. A number of treatment results including local control of treated lesions，recurrence of new brain lesions and overall survival were compared between three treatment groups in all patients and subgroups of the patients with different primary tumor category， numbers of BM， whether combining extracranial systemic metastases and chemotherapy， respectively. The significance of local control of treated lesions， recurrence of new brain lesions and overall survival， resulted from χ2 test and Kaplan

　　脑转移瘤发生于约25%的恶性肿瘤患者，全脑放射治疗(whole-brain radiotherapy，WBRT)是脑转移的标准治疗方法，接受WBRT患者的中位生存期约5 ～ 6个月[1]。病灶局限和转移数目不多于4个是脑转移瘤预后较好的重要因素，立体定向放射治疗(stereotactic radiotherapy，SRT)已广泛应用于这部分脑转移瘤的治疗并已证实其疗效显著、耐受良好[1，2]。然而，如何合理应用WBRT与SRS治疗局限性脑转移瘤以取得最佳疗效目前尚不明确，各家报道结果不一[2-5]。笔者回顾性对比分析不同WBRT与SRT配合方式治疗局限性脑转移瘤的疗效和预后，以探讨WBRT与SRT的治疗价值和优化使用方法。

　　1 材料与方法

　　1.1 病例选择标准

　　①原发恶性肿瘤经病理确诊并已控制;②影像学(CT和/或MRI)诊断为脑转移，且转移灶数目≤4个，其中最大转移灶直径≤4 cm;③年龄≤70岁;④KPS≥60;⑤具有完整的病历、治疗后3月的CT/MRI复查影像资料和随访资料。

　　1.2 一般资料

　　将2000年1月 ～ 2005年12月我院收治的符合病例选择标准的脑转移瘤患者，根据原发肿瘤类型(肺癌和非肺癌)、脑转移灶数目(单发和2 ～ 4个)、有无颅外转移和化疗与否四项独立预后因素[6]进行匹配设计，分为WBRT加SRT组、单纯SRT组和单纯WBRT组，每组各20例。全组男性患者35例，女性患者25例，中位年龄为52岁(29 ～ 70岁)。原发肿瘤为非小细胞肺癌39例，乳腺癌18例，头颈鳞癌3例。其中21例为单发孤立脑转移，39例为多发(2 ～ 4个)脑转移。有无颅外转移的患者各为36例和24例。

　　1.3 治疗方法

　　1.3.1 放射治疗 WBRT采用西门子加速器6MV-X线两侧平行对穿野照射全脑;SRT采用奥沃公司OUR-QGD伽马刀立体定向放射治疗系统设计非共面弧形照射，以等中心剂量80%剂量曲线包括80%以上病灶体积并以此为处方剂量照射脑转移病灶。其中，WBRT加SRT治疗组，WBRT全脑照射剂量30 ～ 36 Gy，2 ～ 3 Gy/次，每周5次，SRT局部加量18 ～ 20 Gy，4 ～ 5 Gy/次，隔日照射1次;单纯SRT治疗组照射剂量28 ～ 32 Gy，4 ～ 5 Gy/次，隔日照射1次;单纯WBRT治疗组全脑照射剂量30 ～ 40 Gy，2 ～ 3 Gy/次，每周5次。

　　1.3.2 其它治疗 45例患者在放射治疗同期进行了全身化疗2 ～ 4个疗程，根据原发肿瘤病理类型不同分别采用铂类、去甲长春花碱、蒽环类(如多柔比星等)、紫杉类、环磷酰胺、氟尿嘧啶等药物的联合方案，必须指出的是化疗与否以及所有方案和疗程多为非计划性的，但所有接受化疗的患者均在脑转移放射治疗同期有进行1疗程化疗，其余疗程为放疗前后进行。有颅内高压患者在放疗期间均予甘露醇加地塞米松等治疗。

　　1.4 疗效预后分析和统计方法

　　近期疗效以治疗3个月后CT或MRI结果评定。完全缓解(CR)：病灶完全消失;部分缓解(PR)：病灶缩小50%以上;无效(NC)：病灶缩小少于50%或增大。局部控制(local control)为CR + PR。局部复发(local recurrence)指CT或MRI确诊出现新发脑转移灶。

　　中远期疗效以中位生存期(MST)和1、2年生存率(1，2-year survival rate)为评价指标。生存期从脑转移放疗结束之日开始计算。

　　分析不同治疗组局部控制率和局部新病灶发生率的差异，采用χ2检验。分析不同治疗组生存的差异，以及分层分析不同治疗方法在不同原发肿瘤类型(肺癌和非肺癌)、脑转移灶数目(单发和2 ～ 4个)和有无合并颅外转移亚组间的生存差异，采用Kaplan-Meier法和Breslow检验。不同治疗组间化疗频度的均衡性检验采用χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 疗效评价和随访结果

　　所有患者均有完整的治疗结束3月后CT/MR评价资料和随访资料，病情进展和局部新发脑转移瘤均经CT/MR确诊。全组患者治疗3月后CR、PR和NC分别是10例、38例和12例，总体局部控制率为80.0%(48/60)。全组局部新病灶发生率为20.0% (12/60)。全组患者中位生存时间13个月(3 ～ 36月)，1 ～ 2年生存率分别是38.1%和14.3%。在已死亡的56例患者中，死亡原因构成比为脑转移进展或复发33.9%(19/56)、颅外转移46.4% (26/56)、死因不明19.7% (11/56)。

　　2.2 局部控制疗效分析结果

　　不同治疗组的局部控制率和局部新病灶发生率比较见表1。由表可见，WBRT加SRT与单纯SRT治疗的局部控制率均优于单纯WBRT治疗，不同治疗组间差异有统计学意义 (P < 0.05)。单纯SRT治疗的局部新病灶发生率明显高于WBRT加SRT和单纯WBRT治疗，不同治疗组间差异有统计学意义(P < 0.05)。

　　2.3 生存疗效预后分析结果

　　单因素预后分析生存疗效的结果见表2，全组中不同治疗方法与单发转移、无颅外转移亚组中不同治疗方法的生存率曲线分别见图1 - 3。由表和生存曲线可见，全组和不同原发肿瘤类型亚组中不同治疗方法对生存预后无显著影响(P > 0.05)。然而分层分析显示在单发脑转移亚组中，WBRT加SRT与单纯SRT治疗的生存预后均优于单纯WBRT治疗组(P < 0.05);而在无颅外转移亚组中，WBRT加SRT的生存预后明显优于单纯SRT和单纯WBRT治疗组(P < 0.05)。

　　2.4 不同放疗组间化疗构成比及化疗频度的均衡性分析

　　需要说明的是，本组资料严格根据原发肿瘤类型(肺癌和非肺癌)、脑转移灶数目(单发和2～4个)、有无颅外转移和化疗与否四项独立预后因素进行匹配设计，分为WBRT加SRT、单纯SRT和单纯WBRT三个放疗组，因此根本保障了不同放疗组间的以上因素(包括化疗者比例)构成比的均衡性。全组共75.0%(45/60)的患者接受化疗，单发转移亚组中有85.7%(18/21)的患者接受化疗，无颅外转移亚组中有62.5%(15/24)的患者接受化疗。表3列出了全组和分层分析中不同放疗组间化疗频度的均衡性分析结果。可见各组间化疗频度的构成比例均衡，差异无统计学意义(P > 0.05)。

　　3 讨论

　　WBRT一直是脑转移的标准治疗方法，由于正常脑组织放射耐受剂量的限制，WBRT最高只能给予36 ～ 40 Gy的照射剂量，而脑转移瘤的原发肿瘤来源40% ～ 50%为肺癌，15% ～ 25%为乳腺癌，36 ～ 40 Gy的照射剂量还远远达不到肿瘤的致死剂量，仍有35% ～ 60%的患者局部控制失败[1]。近年来，随着伽玛刀等立体放疗设备的出现和广泛临床应用，SRT在治疗脑转移特别是转移数目为1 ～ 4个的局限性脑转移瘤患者方面取得了较好的疗效。笔者的研究显示WBRT加SRT与单纯SRT治疗组的局部控制率分别为95.0%和85.0%，均明显优于单纯WBRT治疗组的60.0%(P < 0.05)，这与所有关于SRT治疗脑转移瘤的报道结果是一致的[2-5]。而且本组资料的三个治疗组中的照射剂量分别为WBRT 30 ～ 36 Gy(2 Gy/次)+SRT局部加量18 ～ 20 Gy(4 ～ 5 Gy/次)，单纯SRT 28 ～ 32 Gy(4 ～ 5 Gy/次)，单纯WBRT 30 ～ 40 Gy(2 ～ 3 Gy/次)，提示随着放疗总剂量的增加局部控制率也得到相应的提高，Nieder等[7]和杨新妹等[8]更是明确报道了照射总剂量与脑转移放射治疗局控率呈正相关。SRT技术正是以其定位准确、可大剂量集中照射病灶区而肿瘤周围正常组织得到较好的保护的特点，使得局限性脑转移瘤患者可在不增加甚至减少正常组织放射损伤并发症的前提下，进一步有效提高局部控制。另一方面，本研究显示，单纯SRT治疗组的局部新病灶发生率明显高于WBRT加SRT和单纯WBRT治疗组(P < 0.05)。Chougule等[9]的研究结果与本研究完全一致，John等[10]更进一步设计了在病灶局限转移数目1 ～ 3个脑转移瘤患者中SRT加与不加WBRT治疗的随机前瞻性临床试验，亦得出了一致结果，而局部新发脑转移患者往往需要再行补救WBRT治疗。因此，WBRT对于减少脑转移特别是局限性脑转移瘤患者的局部新发脑转移是至关重要的。

　　那么，局部控制率的提高和局部新病灶发生率的减少是否能显著改善局限性脑转移瘤患者的生存预后呢?这一直是临床医师困惑关注的研究热点。Andrews等[11]的研究结果显示，WBRT后加SRT较单纯WBRT可显著提高病灶局限转移数目1 ～ 3个脑转移瘤患者局控率，但生存期无显著差异。John等[9]报道对于单发或病灶局限的多发脑转移患者，单纯行SRT或SRT加WBRT对生存期无显著影响。Chougule等[9]的随机研究也报道了SRT可提高局部控制，WBRT可降低新发脑转移率，然而WBRT加SRT、单纯SRT和单纯WBRT三组的生存率却无明显差异。笔者的研究也显示WBRT加SRT、单纯SRT和单纯WBRT三组的中位生存期分别为8、9和6个月，生存率差异无统计学意义(P > 0.05)。和本研究相似的是，以上的研究均是选取病灶局限、转移数目为1 ～ 3个或1 ～ 4个的脑转移瘤患者入组分析或随机临床试验研究，但值得说明的是这些研究并没有进行更进一步的预后良好患者的研究分析。对于局限性脑转移瘤患者，除了治疗方法，以及KPS、年龄、脑转移灶大小等影响生存预后的重要因素和可能因素以外，还有很多重要的预后影响因素。有学者认为单个脑转移灶的患者生存期显著长于多发脑转移灶患者[7]。笔者的分层分析结果显示在预后更好的单发脑转移瘤患者中，WBRT加SRT与单纯SRT治疗的生存预后均优于单纯WBRT治疗组(P < 0.05)，这与Minesh等[12]的报道结果是相同的。Fokstuen等[13]和黄晓波等[6]均报道有无颅外转移是脑转移瘤患者重要的预后因素。本组资料死亡原因构成比中以颅外转移最高(46.4%，26/56)，明显高于脑转移进展或复发(33.9%，19/56)，可见颅外转移的死亡风险将显著影响患者的脑转移瘤特异性生存率和总生存率。笔者进一步分层分析的结果同时显示，在无颅外转移的脑转移瘤患者中，WBRT加SRT的生存预后明显优于单纯SRT和单纯WBRT治疗组(P < 0.05)。由此可见，在预后更好的单发脑转移瘤患者特别是无颅外转移的脑转移瘤患者中，SRT治疗提高局部控制率和WBRT治疗减少局部新病灶发生率，能够进一步显著提高局限性脑转移瘤患者的生存预后。Chougule等[9]还报道了原发肿瘤为乳腺癌的脑转移患者的生存预后优于肺癌脑转移患者。可能因为本组为回顾性资料且病例数局限所致，未能显示原发肿瘤类型对预后有显著影响。

　　总之，在脑转移瘤的放射治疗中，SRT治疗可明显改善局限性脑转移瘤患者的局部控制率，WBRT治疗可明显减少患者的局部新发脑转移率，而在预后较好的单发脑转移瘤患者和无颅外转移患者中，SRT加WBRT能显著提高生存率。因此，笔者建议在一般情况较好、年龄较轻、原发肿瘤已经控制且为单发脑转移灶和无颅外转移的局限性脑转移瘤患者中，宜联合应用SRT和WBRT治疗以提高整体疗效;并有必要进一步开展关于预后良好脑转移瘤SRT、WBRT放射治疗与化疗等综合治疗的前瞻性研究和临床试验，以探讨优化合理的脑转移瘤治疗方案。

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