甲磺酸伊马替尼治疗手术后复发和/或转移的胃肠道间质瘤的疗效分析

　　作者：王海江 杨新辉 作者单位：新疆医科大学附属肿瘤医院腹部肿瘤外科， 新疆 乌鲁木齐

　　【摘要】 目的：评价甲磺酸伊马替尼治疗无法手术完全切除、术后复发和(或)转移性胃肠间质瘤(GIST)的临床疗效及不良反应。方法：2004年8月～2007年2月间经术后病理证实为GIST, 术中无法完全切除病灶或术后复发、转移，失去手术机会，给予甲磺酸伊马替尼治疗400～600 mg/d口服的患者21例。结果: 21例全部随访，完全缓解(CR)者2例(9.5%)，部分缓解(PR)者11例(52.4%)，病情稳定(SD)者5例(23.8%)，病情进展(PD)3例(14.3%)，其中死亡2例(9.5%)。患者获益(CR+PR+SD)率(85.7%)，1年、2年生存率分别为100%、83.3%。结论：甲磺酸伊马替尼治疗GIST疗效肯定，不良反应轻，毒性可耐受。

　　【关键词】 胃肠道间质瘤; 甲磺酸伊马替尼; 药物治疗

　　gastrointestinal stromal tumorWANG Hai-jiang， YANG Xin-hui

　　(Department of Abdominal Surgical Oncology, Affiliated Tumor Hospital，Xinjiang Medical University,

　　Urumqi 830011, China )Abstract：Objective：To evaluate the efficacy and toxicity of imatinib in the treatment of unresectable/recurrent/metastatic gastrointestinal stromal tumor (GIST). Methods： Twenty one patients all proven by pathology with unresectable/reoccurent/metastatic gastrointestinal stromal tumor received imatinib at doses of 400 mg/600 mg qd， from August 2004 to february 2007 were reviewed. Results: All patients were followed. Among 19 evaluable patients， 2 achieved complete response(CR 9.5%)， 11 achieved a partial response(PR 52.4%)， 5 had stable disease(SD 23.8%)， CR+PR+SD=85.7%， 3 had progresss disease(9.5%). The overall survival rates at 1 and 2 year were 100% and 83.3%. 21 patients were valuable for the toxicity assessment according to the WHO standard. Conclusion: Imatinib has been proven to be active in patients with unresectable/recurrent/metastatic GIST. Toxicity is acceptable.

　　Key words： gastrointestinal stromal tumor; imatinib; treatment

　　胃肠道间质瘤(GIST)是常见的原发性胃肠道异源性肿瘤。1983年Mazur等[1]首先提出这一概念，目前，人们对GIST的起源、危险度、基因表达、突变及诊断标准有了较为统一的认识。手术切除是局限性GIST的主要治疗手段;手术无法完全切除，或术后复发转移，已失去手术机会的患者是目前治疗的难点[2,3]。甲磺酸伊马替尼被证明是对GIST有效的分子靶向药物，为无法手术完全切除，或术后复发、转移，无手术机会的患者提供了治疗的新手段。本组共收集新疆医科大学附属肿瘤医院2004年8月～2007年2月间经术后病理证实为GIST病例中术后复发或转移失去再次手术机会，给予甲磺酸伊马替尼口服治疗(400～600mg/d)的病例21例，本文对上述资料进行回顾性分析，探讨甲磺酸伊马替尼对于晚期GIST的治疗效果，现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 本组男性15例，女性6例，男女比例2.5∶1。年龄14 ～64岁，中位年龄52岁。肿瘤原发灶部位：胃17例(80.95%)，小肠1例(4.76%)，结肠1例(4.76%)，肠系膜2例(9.52%)。肿瘤原发灶大小：直径在2～26 cm，中位数为6 cm，5例直径<5 cm，14例直径5～10 cm，2例直径>10 cm。

　　1.2 病理资料收集 本研究收集资料均为手术后病理证实为间质瘤患者，术中无法完全切除，或术后复发或转移，无再次手术机会，给予口服甲磺酸伊马替尼治疗，共21例，术后全部随访。

　　1.3 治疗方法 本组病例共21例，均经手术治疗，其中完全切除肿瘤及所在器官15例，6例腹腔多发转移行减瘤术。术后随访观察，未能完全切除病例术后给予口服甲磺酸伊马替尼治疗，初始剂量为400 mg/d，口服;其余病例定期随访，经CT定期检查发现患者复发或转移，失去再次手术机会后，给予口服甲磺酸伊马替尼治疗，初始剂量为400 mg/d。

　　1.4 随访 21例患者均受宜于甲磺酸伊马替尼赠药项目，全部随访，于服药后第1月复查CT，此后每3月复查CT以明确患者病情变化情况。

　　2 结果

　　2.1 患者病情变化情况 本组病例口服甲磺酸伊马替尼治疗1月后，经CT检查，完全缓解(CR)者2例(9.5%)，部分缓解(PR)者11例(52.4%)，病情稳定(SD)者5例(23.8%)，病情进展(PD)死亡者3例(14.3%)。患者获益(CR+PR+SD)率85.7%。

　　2.2 生存率 本组病历随访截止日期为2008年2月。中位随访时间为18个月(12～42个月)，随访率为100%。全组死亡2例(9.5%)，其中1例死于复发灶出血，1例死于肝转移灶出血。1年、2年生存率分别为100%、83.3%。

　　2.3 不良反应 轻度水肿19例(90.5%)，Ⅰ～Ⅱ度白细胞减少5例(23.8%)，Ⅰ～Ⅱ度乏力12例(57.1%)，Ⅰ～Ⅱ度恶心4例(19.0%)，轻度皮疹2例，肿瘤出血2例(9.5%)。

　　3 讨论

　　GIST是消化道最常见的间叶源性肿瘤，其发病机制关键在于c-kit基因获得性突变、以及由此导致的c-kit基因蛋白的异常活化。c-kit基因蛋白属于受体酪氨酸激酶家族，其异常活化导致连续不受抑制瀑布式级联反应，引起肿瘤不受控制的增殖[4]。目前认为全部GIST都应视为恶性潜能肿瘤，其中，肿瘤大小[5，6]和核分裂[7，8]多少是判断肿瘤恶性程度的重要依据。GIST的发生主要是由于c-kit突变导致酪氨酸激酶夫控性激活，引起肿瘤细胞增殖抑制细胞调亡，甲磺酸伊马替尼选择性抑制某些相关的酪氨酸激酶受体和血小板衍化生长因子受体，阻断磷酸基团由ATP向蛋白质底物酪氨酸残基的转移，是目前最为成功的一种分子靶向治疗药物[9，10]。

　　本组治疗剂量多为400 mg/d，完全缓解9.5%，部分缓解52.4%，病情稳定占23.8%，病情进展占14.3%。患者获益率85.7%。与Demetri等[11]报道相近。部分患者在服药24h后即述感症状改善，表明肿瘤对药物敏感，大部分患者在用药2～3月后症状明显得到改善。GIST最常见的转移部位是肝脏，占 40%～50%，其次是腹膜和网膜，转移至腹腔外淋巴结、肺、骨等器官少见。在伊马替尼问世之前，转移性GIST或GIST复发后给予手术切除的预后很差，生存期6～18个月。局部复发，且能够完全切除者的预后较好，据统计中位生存期约54个月。反之，如果不能完全切除，即使复发肿瘤局限或者同时存在复发灶和转移灶，其生存期下降到5～10个月左右。本组病例中，患者生存时间均明显高于甲磺酸伊马替尼治疗前期的水平，国内也有应用甲磺酸伊马替尼治疗后，生存期显著提高的报道[12]。

　　甲磺酸伊马替尼治疗GIST安全性较高，病人耐受性好，不良反应多较轻微。本组病例中，常见的不良反应包括：轻度水肿19例(90.5%)，Ⅰ～Ⅱ度白细胞减少5例(23.8%)，Ⅰ～Ⅱ度乏力12例(57.1%)，Ⅰ～Ⅱ度恶心4例(19.0%)，轻度皮疹2例(9.5%)。大部分不良反应经适当处理后即可缓解。虽然伊马替尼是一个安全性高、耐受性好的药物，但是还是会发生致命性的并发症，尤其对那些肿瘤体积很大的息者，有发生大出血的风险，而且出血会在治疗过程中反复出现。出血的发生率为5%。伊马替尼治疗过程中出现出血，表明对伊马替尼治疗发生反应，也不除外疾病继续进展，瘤体破裂所致，本组病例中，2例(9.5%)死亡患者一例死于腹腔转移灶破裂出血，一例死于肝脏转移灶破裂出血。患者往往出血量较大，应提高警惕，及时处理。

　　【参考文献】

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　　[10] Croom KF，Perry CM. Imatinib mesylate: in the treatment of gastrointestinal stromal tumours[J]. Drugs，2003，63: 513-522.

　　[11] Demetri GD，von Mehren M，Blanke CD，et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors[J]. N Engl J Med，2002，347(7):472- 480.

　　[12] 万德森, 伍小军, 粱小曼, 等.胃肠道间质瘤的外科治疗[J].中华胃肠外科杂志, 2003, 6:288-291.