侵袭性Ｔ细胞性非霍奇金淋巴瘤自体造血干细胞移植后长期随访结果

　　作者：卜 庆， 黄慧强， 林旭滨， 蔡清清， 高 岩， 王潇潇， 周 颖 作者单位：中山大学肿瘤防治中心//国家华南肿瘤学重点实验室， 广东 广州 510060

　　【摘要】 【目的】 评价自体造血干细胞移植(AHSCT)治疗侵袭性T细胞性非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)的临床疗效及安全性。【方法】 本文回顾性分析1994 ～ 2008年间，我院收治的AHSCT治疗后长期随访的侵袭性T-NHL 36例，初治11例(30.6%)，复发11例(30.6%)和难治性病例14例(38.9%)。病理类型包括T淋巴母细胞淋巴瘤16例(44.4%)、间变大细胞性淋巴瘤8例(22.2%)和外周T非特异型淋巴瘤5例(13.9%)。 【结果】 35例患者可评价疗效。中位无进展生存时间(PFS)38.7个月，预计1年、3年和5年无进展生存率分别为56%，46%和46%。预计中位总生存时间54月，1年、3年和5年总生存率分别为69%，58%，49%。移植后17例(48.6%)患者复发，4例患者仍带瘤生存。移植前为难治性病例和骨髓侵犯是本组患者不良预后相关的因素。主要Ⅲ ～ Ⅳ度不良反应为发热、口腔溃疡;1例治疗相关死亡。 【结论】 AHSCT常规化疗后治疗T细胞淋巴瘤安全有效，但复发率仍偏高，值得开展大规模的临床试验进一步深入研究。

　　【关键词】 淋巴瘤; 自体造血干细胞移植; 淋巴母细胞性淋巴瘤

　　Long Term Outcome of Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation (AHSCT)for Aggressive T-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma

　　BU qing， HUANG Hui-qiang*， LIN Xu-bin， CAI Qing-qing， GAO Yan， WANG Xiao-xiao， ZHOU Ying

　　Abstract： 【Objective】 This study was designed to evaluate the clinical efficacy and safety of AHSCT for the aggressive T cell non-Hodgkin lymphoma (T-NHL). 【Methods】 We reported and analyzed 36 patients with aggressive T-NHL in our Hospital from 1994 to 2008 retrospectively. These were 11 (30.6%) patients untreated， 11 (30.6%) relapsed and 14 (38.9%) refractory. The major pathological subtype were lymphoblastic lymphoma 16 (44.4%) cases， anaplastic large cell 8 (22.2%) cases and peripheral T-cell 5 (13.9%) cases. Patients had received median 4 regimens and median 9 cycles administered before AHSCT. 【Result】 After median follow-up time of 23 (8-132) months. Thirty-five patients were eligible among 36 patients enrolled and 1 patient lost follow-up. Median progressive free survival (PFS) was 38.7 months for whole group. The actual probability of 1， 3， and 5-year PFS rates were 56%， 46%， and 46%， respectively. The median overall survival (OS) was 54 months. 1， 3， and 5-year OS were 69%， 58%， and 49% respectively. Total 17 (48.6%) patients were relapsed and 4 of them remained alive. The poor prognostic factor was refractory characteristic and bone marrow involved. The main toxicities were febrile neutropenia and mucositis. 【Conclusion】 This administered AHSCT after response to conventional chemotherapy effective and safe for relapsed or refractory patients with T cell NHL though the recurrent rate remained relative high. Further randomized clinical trial is urgently warranted.

　　Key words： lymphoma; autologous hemotopoietic stem cell transplantation; lymphoblastic cell lymphoma

　　[J SUN Yat-sen Univ(Med Sci)，2009，30(3)：352-356]

　　T细胞淋巴瘤是发生率相对较低同时又是异质性明显的一组非霍奇金淋巴瘤。一项大型国际研究显示T细胞性和NK/T细胞性淋巴瘤仅占非霍奇金淋巴瘤的12%[1]，以外周非特异型T细胞淋巴瘤和间变大细胞性淋巴瘤居多。亚洲较欧美地区高发。常规化疗有效，但维持时间较短，复发率高，远期生存率低[2]。寻找更有效的治疗手段已成为各国肿瘤学家致力研究的方向。而自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，AHSCT)是T细胞性淋巴瘤常规化疗后巩固治疗的热点研究范畴[3]，近年取得了一定进展。1994 ～ 2008年我院采用AHSCT治疗36例T细胞淋巴瘤，本文总结分析了长期随访结果。这是目前国内关于AHSCT治疗侵袭性T细胞性非霍奇金氏淋巴瘤最大宗病例的长期随访结果报道。

　　1 材料和方法

　　1.1 病例选择标准

　　①经病理形态、免疫组化证实为侵袭性T细胞性非霍奇金淋巴瘤;②年龄小于60岁;③无重要脏器功能障碍：④乙型肝炎阴性或HBV病毒DNA拷贝数≤103/mL;⑤一线或挽救化疗达CR或PR者;⑥患者无其他AHSCT的禁忌症。

　　1.2 一般资料

　　本文共收治36例患者，其中男性23例，女性13例，中位年龄30.5岁(6 ～ 54岁)，初治11例(30.6%)，复发11例(30.6%)，难治14例(38.9%);病理类型包括T淋巴母细胞淋巴瘤16例(44.4%)、间变大细胞性淋巴瘤8例(22.2%)，外周T非特异型淋巴瘤5例(13.9%)，NK/T细胞性淋巴瘤5例(13.9%)和皮下脂膜炎样T细胞性淋巴瘤2例(5.6%)。其中初始治疗结束6个月以上复发者6例(16.7%)，初始治疗结束6个月以内复发者5例(13.9%)。复发1次者6例(16.7%)，多次复发者5例(13.9%)。移植前平均接受化疗方案数4个(1 ～ 11个)，平均接受化疗疗程9(2 ～ 17程)疗程。临床特征详见表1。

　　1.3 治疗方法

　　1.3.1 AHSCT动员、采集、冻存 动员均采用目前常规有效的挽救方案：ICE、Hyper-CVAD/HD-MTX + Ara-C、BFM、CODOX-M/IVAC、GDP等，干细胞采集后冻存于-80 ℃冰箱中保存。

　　1.3.2 预处理方案 预处理方案主要为BEAM(21/36，58.3%)，BEAC(8/36，22.2%)和TBI/CyE(6/36，16.7%)。

　　1.3.3 PBSC的回输及其他治疗 于预处理结束24 h后回输冻存的外周血造血干细胞(peripheral blood stem cell ，PBSC)。血象基本恢复正常后，原发灶大于6 cm或移植前有残留病灶者均给予局部放疗，剂量约30 ～ 45 Gy。

　　1.4 疗效评价

　　近期疗效评价采用疗效评价按照NHL国际疗效判断标准，疗效分为完全缓解(complete remission，CR)，不确定的完全缓解(complete remission unconfirmed，CRu)，部分缓解(partial remission，PR)，稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD;远期疗效评价采用无进展生存期(progression-free survival， PFS)，总生存期(overall survival，OS)。不良反应按CTC AE 3.0 标准评价。

　　1.5 统计方法

　　采用SPSS　13.0软件进行统计学分析。采用生存表计算生存期。生存比较用log.rank检验，P < 0.05认为有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 APBSCT采集和造血重建

　　36例患者中35例为自体外周血造血干细胞移植，1例因无法动员到PBSC而改为自体骨髓移植。平均动员次数为1次，平均采集造血干细胞1.8次，每例患者采集单个核细胞数(MNC)4.77 × 108/kg(2.28 ～ 9.77 × 108/kg)，CD34+ 细胞5.54 × 106/kg(2.12 ～ 16.84 × 106/kg)。干细胞回输后中性粒细胞≥0.5 × 109/L，中位时间10 d(8 ～ 21 d)，血小板≥20 × 109/L，中位时间11 d(7 ～ 32 d)，血小板≥50 × 109/L，中位时间14 d(4 ～ 113 d)。

　　2.3 近期及远期疗效

　　36例患者，可评价疗效35例，1例失访，其中32例(32/35，88.9%)患者移植后达CR或CRu，1例(1/35，2.9%)为稳定(SD)，2例(2/35，5.7%)恶化(PD)。14例难治性患者移植前化疗仅获得PR，在AHSCT后，11例获得CR/CRu(11/14，78.6%)。

　　截止至08年5月，中位随访23个月(8 ～ 132个月)，目前仍有20例患者存活，其中4例带瘤生存;共15例患者死亡，13例死于淋巴瘤复发，1例于移植后2月余死于急性肝功能衰竭(原有乙型肝炎病毒感染)，1例患者于移植后13个月死于原因不明的感染。复发的患者(17/35，48.6%)中，移植后第1年复发13例(13/17，76.5%)，复发的中位时间是6个月(1 ～ 47月)，主要是移植前为难治性或复发患者。其中T-LBL 8例， ALTL 5例，NK/T 2例，PTLT-U 1例， SPLTL 1例。全组中位无进展生存时间(PFS)38.7个月，预计1年、3年和5年无进展生存率分别为56%、46%、46%。尚未到中位总生存时间，预计中位总生存时间54月，1年、3年和5年总生存率分别为69%、58%、49%(图1)。本组T淋巴母细胞性NHL患者达16例，其中位生存29个月，5年总生存率、无进展生存率分别为28%、36%。初始治疗未达CR的难治性患者，中位生存21个月，5年总生存率、无进展生存率分别为20%、29%。单因素分析结果提示移植前肿瘤为难治性病例、骨髓侵犯与不良预后相关(P < 0.05)，与PS、IPI、年龄、分期、结外病变、LDH水平、巨大包块、B症状、病理亚型、CR1、CR2、复发IPI评分等无关(P > 0.05)，因病例数较少未作多因素分析。

　　2.4 不良反应

　　36例患者可评价不良反应，除骨髓抑制外，主要Ⅲ ～ Ⅳ度不良反应为发热、口腔溃疡。Ⅰ ～ Ⅱ度毒性主要为恶心、呕吐、腹泻、口腔溃疡、转氨酶升高、皮疹(表2)。不良反应均可耐受，本组移植后尚未发现慢性心脏毒性、骨髓增生不良综合症(MDS)和第二肿瘤等，1例治疗相关死亡，患者移植后2月余死于暴发性肝炎。

　　3 讨 论

　　侵袭性T细胞性非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)是一组高度异质性的疾病，欧美发病率较少，亚洲地区发病率较高，高达30% ～ 40%[4-5]。大部分为中、高度恶性淋巴瘤，病理亚型多样，传统化疗可取得一定的近期疗效，但维持时间较短，容易复发或发生耐药，除间变性大细胞性淋巴瘤外，其余T细胞性NHL远期生存都低于B细胞性NHL[6]。国内外对该病的治疗经验仍较少，治疗主要借鉴B细胞性非霍奇金淋巴瘤，除传统化疗外，靶向药物如抗CD52单抗，不良反应较大，在T细胞淋巴瘤中疗效尚不确切;小样本临床试验初步显示硼替佐米(万珂)治疗T细胞NHL有一定疗效;m-TOR抑制剂在低度恶性的T细胞NHL治疗中取得初步疗效，但在侵袭性T细胞淋巴瘤中疗效尚未明确。因此对化疗较敏感的侵袭性T细胞NHL，自体造血干细胞(AHSCT)支持下的超大剂量化疗是迄今研究观察时间最长的治疗方法，积累了较丰富的经验，成为现阶段T细胞淋巴瘤治疗的关注焦点。目前国外已有不少临床研究的报道，并且取得了一定的进展。

　　本文全组患者AHSCT后，预计3年和5年总生存率分别为58%和49%，与国外多数的报道结果相似，Smith[7]报道的32例复发难治性外周T细胞淋巴瘤接受AHSCT治疗后5年预计总生存率34%，Stanford大学医学中心[8]报道该中心收治的53例T-NHL患者(其中ALTL 18例，PLTL 17例;32例复发，11例难治性患者)AHSCT后5年总生存为48%。近几年，我院报道了采用常规化疗治疗初治和复发难治T细胞性NHL，初治患者5年生存率21.3% ～ 24.3%，复发患者5年生存率仅4.4%[9-11]，因此，上述国内外的治疗结果提示AHSCT治疗的患者远期生存率高于单独常规化疗患者。移植后17例(48.6%)患者复发，13例患者已死亡，复发多发生在移植后第1年(占13/17，76.5%)，复发的中位时间是6个月， 与国外的研究结果相近[12]。

　　成人T淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LBL)常规化疗效果不佳，与儿童患者形成鲜明的对比。本组T-LBL病例占 44.4%，其中初治8例，复发难治性8例，移植后中位总生存29个月，5年总生存率分为28%，5年无进展生存率为35%，Le Gouill等[13]采用相同方法治疗23例初治的成人T-LBL，5年总生存率32%，本文与之相似，但低于Song等[14]报道的结果，该组初治T-LBLAHSCT治疗后，4年总生存率高达79%;我们的结果与国外的报道均提示T淋巴母NHL可能从AHSCT中获益。本组36患者中，复发的患者主要为T-LBL(8例占47.1%)和ALTL(5例，29.4%)。提示AHSCT对不同亚型的NHL治疗价值可能不同;而且远期疗效与移植前化疗敏感性、骨髓是否侵犯等有关，值得进一步的研究。

　　本组病例不良反应亦与国外报道接近，移植相关死亡率较低仅2.9%(1/35)，移植后未发现慢性心脏毒性、骨髓增生不良综合症(MDS)和第二肿瘤的患者。本组患者大部分移植前已行多疗程化疗，但AHSCT后造血功能恢复仍较满意，与文献报道相似，说明AHSCT对T细胞NHL是安全的。

　　综上所述，AHSCT是一种日趋成熟的治疗手段，在本研究中所有患者移植后造血功能重建良好，不良反应可耐受，可提高部分T细胞性非霍奇金淋巴瘤的远期生存。但复发率仍偏高，如何选择现有的新药联合传统的化疗和造血干细胞移植，以期降低复发率，仍是目前亟待解决的问题，有必要开展更大规模的随机对照的临床试验以明确AHSCT 治疗T-NHL的价值。

　　(致谢：感谢中山大学肿瘤防治中心内科的姜文奇教授、孙晓菲教授、夏忠军副教授、林桐榆教授对本研究给予的大力支持。)

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