希美纳对中晚期宫颈癌放射增敏的临床对比研究

　　作者：田桂英1 席 强1 武光晔1 张 飞1 姬宏宇1 刘 昭1 王翠兰2 作者单位：1.河北北方学院附属第一医院放射科，河北 张家口 075000;2.唐山市人民医院，河北 唐山

　　【摘要】 目的：观察希美纳在中晚期宫颈癌放疗中的增敏作用，并与单纯放疗进行对比研究。方法：随机将中晚期宫颈癌分为两组，放射增敏组在放疗的同期给放射增敏药希美纳静脉点滴。结果：希美纳在中晚期宫颈癌放疗中放射增敏效果显著，使肿瘤回缩率提高，相同时间剂量提前达到治愈肿瘤的目的。不需要增加照射剂量即可完成治疗计划，也未见放射副反应的增加。结论：希美纳可提高宫颈肿瘤内乏氧细胞对放射线的敏感性，使肿瘤消退加速，缩短疗程，提高临床治愈率。

　　【关键词】 宫颈癌;希美纳;乏氧细胞;放射增敏;放射治疗

　　宫颈癌的治疗是以手术和/或放射治疗为主的疾患，早期治疗效果都比较满意。但对于中晚期病例，往往失去手术机会，这时放射治疗成为唯一而且有效的治疗手段，中晚期宫颈癌的治疗以腔内照射配合体外照射的方法应用最普遍，为了达到肿瘤的完全消退、降低局部复发、提高治愈率，其措施是加大照射剂量。由于解剖关系，加大照射剂量后膀胱和直肠的放射损伤就会加重，以及远期穹隆粘连、宫颈管引流不畅等合并症，给愈后病人带来痛苦。为此多数学者在研究解决宫颈肿瘤的增敏方法，2002年我国新型增敏药希美纳CMNa的出现,解决了传统增敏药硝基咪唑类化合物的神经毒性问题,并提高了增敏活性,用于临床后，取得了较满意的效果，但在宫颈癌、尤其是中晚期宫颈癌方面还未见报道。

　　1 资料与方法

　　11 一般资料接诊病人后，根据临床检查情况、影像资料、活检病理、及全身情况等综合判断，按(FIGO)标准，将判定为中晚期宫颈癌病人(Ⅱb~Ⅲ)226例，(70岁以上病人不列入分组)按照入院先后顺序随机分别进入单纯放疗组112例,放射增敏组114例。最大年龄69岁，最小年龄27岁，中位年龄54~56岁，见表1。

　　表1 两组临床资料比较　略

　　12 照射方法 单纯放疗组按常规放疗方法进行，直线加速器进行盆腔对穿外照射,5次/周,DT200cGy/次,剂量达到DT3000600cGy时体中线挡铅4cm,变为前后四野照射,外照射总剂量为DT5000cGy,外照射3周后酌情开始加腔内照射，腔内照射用希克后装机进行，放射源为铱192，A点剂量DT600cGy/次，每周一次，总剂量DT3600cGy/6次后，检查肿瘤情况，如有残留再与内照补量。腔内照射当天停止外照射。放射增敏组的治疗，放射治疗方法与单纯放疗组相同，在常规放疗的同时，第二周开始加用希美纳。每周三次,周一、三、五给药，常规剂量按800mg/m2希美纳加入生理盐水100ml内稀释溶解，于30min内完成静脉点滴，给药后30~60min之间为放射治疗时间，连续用药至常规放射治疗结束。

　　13 评价指标及分析 治疗期间，两组病人每周定期检查宫颈肿瘤体积、色泽、出血情况，及时调整照射剂量,并对心、肝、肾等功能密切观察，发现异常情况及时处理。组间率的比较采用χ2检验。

　　2 结果

　　21 治疗前详细检查肿瘤，并填写记录单，治疗第二周、四周、六周、九周分别检查登记，比较两组的肿瘤消退回缩情况，增敏组第二周开始肿瘤消退快与单放组，治疗九周时增敏组肿瘤消退率达9912%(113/114)，单放组为875%(98/112)，两组比较有非常显著差异(χ2=12316 P<0001)增敏组仅有1例，而单放组有14例需要加量照射。2007年4月田桂英等：希美纳对中晚期宫颈癌放射增敏的临床对比研究第2期2007年4月河北北方学院学报(医学版)第2期结果见图1。

　　图1 两组治疗不同时间剂量时肿瘤消退情况　略

　　22 治疗的同期观察血像及心、肝、肾等脏器功能。未发现明显的副反应。

　　23 相同剂量时间增敏组的肿瘤消退回缩明显优于单放组。随着放疗时间剂量的增加，增敏组的效果更加明显，内照6次A点剂量DT3600cGy/6次后，增敏组基本完成治疗(仅有1例肿瘤未完全消退需要补量)，而单放组14例肿瘤消退不满意的病例，追加剂量后也达到临床治愈(CR)的效果，治疗中观察增敏效果以菜花型最为明显，结节型次之，溃疡型较差。

　　3 讨论

　　国内外的恶性肿瘤发病率及死亡率都在逐年上升，宫颈癌在我国也呈上升趋势。一般认为，宫颈癌的治疗早期可手术根治，中晚期手术机会失去后，只能选择放射治疗，其实，放射治疗适用于各期宫颈癌，也即对于宫颈癌来说，放射治疗是没有禁忌证的。早期病例因首诊于妇科多以手术为主，而放射治疗却以中晚期宫颈癌为多，国内情况大致相同。就放射治疗方法，目前趋于规范，我国自上世纪80年代后，后装治疗机逐渐普及，取代了传统的镭疗，采用后装腔内照射和直线加速器或钴60机体外照射相结合的，在盆腔形成一个以宫颈为中心的有效放射治疗区，已获得较满意的治疗效果。但中晚期宫颈癌患者，在肿瘤生长过程中，由于肿瘤细胞生长迅速，血管的生长速度不能满足肿瘤生长，加之肿瘤巨大或外侵较深以致内部肿瘤细胞供血不足，导致肿瘤细胞的乏氧[1]。中晚期宫颈癌瘤体内存在10%~50%的乏氧细胞,其对低LET射线有抗拒作用,比有氧细胞强25~3倍[2]，因瘤体内的大量乏氧细胞存在，影响了放射治疗的根治效果，成为急需解决的难题[3]。加大照射剂量又会带来放射损伤加重，理想的方法是改善肿瘤瘤体内的乏氧状态,使其变为对射线敏感的组织细胞。在放射治疗的同期，静脉滴注增敏药希美钠，希美纳改善了肿瘤内的乏氧状态，肿瘤对射线的敏感性就会增加，同时药物的亲电子基团能捕获肿瘤细胞受损靶分子(核酸和蛋白质)上的电子，使其形成阳离子自由基，固定损伤，加速肿瘤细胞死亡[4]。药理实验证实希美钠还能抑制DNA修复酶，从而抑制肿瘤细胞的损伤后再修复。治疗结果显示增敏组的瘤体消退明显加速、治疗九周后增敏组有991%(113/114)达到CR标准，两组比较有显著的差异，表明增敏效果显著。增敏组治疗所需总剂量的减少，既使疗程缩短还有望达到减轻远期反应之目的。国内外学者都在寻找理想的增敏药物。上世纪60年代Adams提出了著名的亲电子理论，认为硝基咪唑类化合物MISO具有较强的亲电子能力，可使受射线损伤形成的生物靶分子自由基不能重新获得电子而修复，结果导致生物靶分子损伤的固定[5]，从而达到放射增敏作用。硝基咪唑类化合物增敏效果虽然明显，但因其神经毒性较大而限制了研究进程，我国自行筛选合成的亲肿瘤、低毒、对放疗有明显增敏作用的新型硝基咪唑类化合物希美纳CMNa(甘氨双唑钠)，2002年获得国家一类新药应用于临床，被称为全球第一个肿瘤靶向增敏剂。希美纳在头颈部肿瘤、肺癌、食管癌的放射增敏效果已得到多数学者的肯定。我们将希美纳用于中晚期宫颈癌的放射治疗中，治疗结果证明，希镁纳对中晚期宫颈癌的放射增敏作用显著，使肿瘤消退加速，降低局部复发，提高治愈率。由于治疗时间较短，生存率及远期副反应情况还有待观察。

　　【参考文献】

　　1 徐燮渊，俞受程主编.现代肿瘤放射治疗学[M].第1版.人民军医出版社,2000.571

　　2 沈瑜,糜福顺主编.肿瘤放射生物学[M].第1版.中国医药科技出版社,2002.166173

　　3 于金明主编.肿瘤精确放疗学[M].第1版.山东科技出版社,2005.40

　　4 Vaupel P,Kelleher DK,Thews O.Modulation oftumor oxygenation[J].Int J Radiat Biol Phys，1998，42(4)：843848

　　5 申戈,鲍云华.甘氨双唑钠放射治疗增敏的随机双盲临床试验[J].中华放射肿瘤学杂志,2003,12(4):254258