芬太尼透皮贴剂联合唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛35例效果观察

　　作者：邓立春，张 瑶，沈伟生，袁 明，奚 蕾 作者单位：(南通大学附属江阴医院肿瘤血液中心， 江阴 214431)

　　【摘要】 目的： 探讨芬太尼透皮贴剂联合唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床疗效。方法： 对恶性肿瘤骨转移疼痛患者35例给予芬太尼透皮贴剂外贴和唑来膦酸4 mg加入生理盐水100 ml中，静滴15 min以上，4周后重复。结果： 使用芬太尼透皮贴剂及唑来膦酸治疗10 d后，总有效率为91.43%，其中完全缓解10例(28.57%)，部分缓解22例(62.86%)，轻度缓解2例(5.71%)，无效1例(2.86%)。结论： 应用芬太尼透皮贴剂联合唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛，患者生活质量得到明显改善，毒副反应较小。

　　【关键词】 骨转移癌;唑来膦酸;芬太尼透皮贴剂

　　骨骼是晚期恶性肿瘤最常见的转移和受累部位。骨转移患者往往伴有剧烈疼痛，活动障碍，严重影响患者的生活质量。对我院恶性肿瘤骨转移疼痛35例患者采用芬太尼透皮贴剂联合唑来膦酸治疗，取得良好镇痛效果。

　　1 临床资料

　　1.1 一般资料 本组恶性肿瘤骨转移35例，男19例，女16例;年龄39~75岁，中位年龄58.7岁。患者均经病理学或细胞学证实，其中肺癌12例，乳腺癌8例，鼻咽癌5例，胃癌4例，结直肠癌3例，前列腺癌2例，多发性骨髓瘤1例。骨转移灶经X线片、核素骨扫描或CT、MRI检查确定。中度疼痛19例，重度疼痛16例。既往使用过非阿片类镇痛药物者8例，弱阿片类镇痛药物者6例，非阿片和弱阿片类联合镇痛者21例，无有使用强阿片类镇痛药物者。所有患者KPS≥40分，预计生存期>2个月，同时排除有下列情况者：呼吸抑制，呼吸道阻塞，缺氧，心动过缓或明显心肝肾功能不全，脑功能障碍，高热。

　　1.2 治疗方法 芬太尼透皮贴剂(商品名：多瑞吉)为西安杨森制药有限公司生产，有4.2 mg/贴和8.4 mg/贴2种规格。选择前胸壁或上臂、大腿内侧无毛发，平坦，少动部位，清洁并干燥局部皮肤，使药膜与皮肤充分接触;更换贴剂时要注意变换位置，避免芬太尼蓄积;贴膜每72 h更换1次。用药前需对疼痛程度评估，用药后如疼痛控制不住或出现突发性疼痛，可加用短效吗啡，并及时进行剂量调整。芬太尼透皮贴剂中度和重度疼痛起始剂量分别为4.2 mg和8.4 mg，如果用药后72 h仍有中度或以上疼痛，则增加剂量50%~100%，用药144 h仍有中度或以上疼痛，则再增加剂量50%~100%，最大剂量达33.6 mg/72 h。其中14例治疗期间加用了短效吗啡缓解急性疼痛。唑来膦酸(商品名天晴依泰，正大天晴药业股份有限公司生产)4 mg加入生理盐水100 ml中，静滴15 min以上(在芬太尼透皮贴剂使用第1天应用)，4周后重复。

　　1.3 评定标准

　　1.3.1 疼痛分级 (根据主诉疼痛分级，VRS法) 0级：无痛;1级(轻度疼痛)：虽有疼痛但仍可忍受，并能正常生活，睡眠不受干忧;2级(中度疼痛)：疼痛明显，不能忍受，要求服用镇痛药物，睡眠受干忧;3级(重度疼痛)：疼痛剧烈不能忍受，需要镇痛药物，睡眠受到严重干扰，可伴有植物神经功能紊乱表现或被动体位[1]。

　　1.3.2 止痛效果评价标准 完全缓解(CR)：疼痛完全消失;部分缓解(PR)：疼痛明显减轻，睡眠基本上不受干扰，能正常生活;轻度缓解(MR)：疼痛有些减轻，但仍感明显疼痛，睡眠、生活仍受干扰;无效(NR)：疼痛无减轻[1]。总有效率(RR)为CR+PR。

　　1.3.3 生活质量评定 采用UICC的Karnofsky评分(KPS百分法)标准，对治疗前后患者的一般状况进行计分。

　　1.3.4 不良反应 按WHO抗肿瘤药物毒性分级标准[2]观察，治疗前后对可能出现的不良反应，如口干、头晕、恶心、呕吐、便秘、嗜睡、皮肤瘙痒、发热、关节酸痛等症状进行观察并记录。唑来磷酸治疗前及第1次治疗后1周化验血钙和肝、肾功能。

　　2 结 果

　　2.1 镇痛效果 使用芬太尼透皮贴剂及唑来膦酸治疗10 d后，患者疼痛缓解程度见表1。2例MR及1例NR者为多发胸腰椎转移伴神经根受压，治疗10 d后加用局部放射治疗，疼痛明显缓解。见表1。

　　2.2 生活质量状况改善情况 治疗后患者KPS评分明显高于治疗前，KPS改善>30分7例(20.00%)，>20分20例(57.14%)，>10分5例(14.28%)，无变化3例(8.57%)。

　　2.3 不良反应 35例患者中出现口干4例(11.43%)，头晕9例(25.71%)，恶心11例(31.43%)，便秘14例(40.00%)，呕吐3例(8.57%)，嗜睡2例(5.71%)，皮肤瘙痒4例(11.43%)，流感样症状6例(17.14%)，发热5例(14.28%)(其中1例高热，对症处理后体温当日降至正常)，这些症状大部分出现在用药初期3~7 d，后自行消失或明显好转，仅7例需继续服用缓泻剂治疗便秘。芬太尼透皮贴剂皮肤粘贴处无皮疹、溃破;全部病例未出现排尿困难、呼吸抑制、精神异常、低血钙和肝肾功能损害等不良反应。

　　3 讨 论

　　据估计，全球每年有超过150万恶性肿瘤患者发生骨转移[3]。因此，缓解疼痛，改善生活质量，预防或延缓骨相关事件的发生是骨转移癌治疗的主要目标。缓解疼痛的基础治疗是合理使用止痛药物，同时给予双膦酸盐类药物，必要时配合局部放射治疗。

　　根据WHO癌症疼痛三阶梯治疗原则，阿片类药是中重度癌痛治疗首选药。芬太尼是一种高选择性与阿片μ受体相结合的强阿片类镇痛药，药理作用与吗啡类似，其作用是相同剂量吗啡的75~100倍，盐酸哌替啶的1000倍[4];由于分子量小、脂溶性好和刺激性小的特点，适合于透皮给药。芬太尼透皮贴剂是现阶段唯一可供临床使用的阿片类透皮剂，具有药物吸收不受消化道内pH值、食物、药物在肠内移动时间等复杂因素影响，无肝脏首过效应，给药方便，毒副反应小等优势。首次使用贴剂后6~12 h芬太尼的血浆浓度可产生镇痛效应，经12~24 h血浆浓度即达到稳定状态，且在72 h持续释放芬太尼。芬太尼透皮贴剂治疗晚期癌性疼痛，疼痛总缓解率达92.9%[5]。

　　双膦酸盐类药物是治疗骨转移癌最常见的药物，通过抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，从而阻止肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及由骨转移所致的高钙血症及其他并发症[6]。唑来膦酸是近年新上市的第3代双膦酸盐，对骨的亲和力是第2代帕米膦酸的850倍，为目前最强的双膦酸盐类药物，具有用药剂量小，给药时间短，给药途径方便，有良好安全性、耐受性。研究显示[7]，每3~4周应用1次唑来膦酸4 mg静滴15 min与帕米磷酸二钠90 mg静滴90 min的安全性相当，当随访25个月时，唑来膦酸较帕米磷酸二钠可以降低16%的骨相关事件发生率(P=0.030)。据报道[8]，唑来膦酸治疗骨转移疼痛的有效率达77.27%，且副作用较少。

　　值得注意的是：唑来膦酸可致少部分患者发热，在与芬太尼透皮贴剂联合用药时，皮温升高可致芬太尼吸收速率明显加大，可能加重芬太尼的副作用。因此，对于高热者应采取措施使体温尽快恢复正常，以免出现严重不良反应。我们应用芬太尼透皮贴剂联合唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛，RR 达91.43%，77.14%的患者生活质量得到明显改善，毒副反应较小且耐受性良好。

　　【参考文献】

　　[1] 孙燕,石远凯,主编.临床肿瘤内科手册[M].5版.北京:人民卫生出版社,2008:251-289.

　　[2] 王哲海,孔莉,于金明,主编.肿瘤化疗不良反应与对策[M].济南：山东科学技术出版社，2002:3-7.

　　[3] 董梅,冯奉仪.双膦酸盐治疗恶性肿瘤骨转移新进展[J].癌症进展,2008,6(1)：6-10.

　　[4] 樊艳丽，尹珊珊，朱珠.芬太尼透皮贴剂的安全性及其合理使用[J].药物不良反应杂志[J].2007,9(1)：28-29.

　　[5] 高潺潺.新剂型芬太尼透皮贴剂止痛疗效和安全性分析[J].临床和实验医学杂志，2008，7(2)：151-152.

　　[6] 于世英，主编.恶性肿瘤骨转移的诊断与治疗[M].北京：中国协和医科大学出版社，2006：68-98.

　　[7] Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma:A randomized,double-blind,multicenter,comparative trial[J].Cancer,2003,98(8):1735-1744.

　　[8] 赵翌,李颖,白松,等.唑来膦酸治疗癌症骨转移疼痛临床观察[J].癌症进展，2005,3(4):395-398.