多西紫杉醇联合奥沙利铂、5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌

　　作者：刘琦，贾 筠， 朱介宾， 莫汉文 作者单位：东莞市人民医院肿瘤内科,广东东莞523018

　　【摘要】目的 观察多西紫杉醇(TXT)+奥沙利铂(L-OHP)+ 5-氟尿嘧啶(5-FU)联合化疗治疗晚期胃癌的疗效和毒性反应。方法 选择23例手术不能切除的晚期胃癌患者,化疗方案为TXT 75 mg/m2静脉输注第1天;L-OHP 100 mg/m2静脉输注第1天;5-FU 2.6 g/m2持续静脉输注，21天为1个周期，至少2周期后评定疗效。结果 23例患者中,部分缓解9例，6例稳定,8例进展,总有效率为39.1 %;中位缓解期6.1个月，中位生存期9.3个月。毒性反应主要为白细胞下降、恶心呕吐、周围神经炎和脱发。结论 TXT联合L-OHP和 5-FU治疗晚期胃癌，缓解率高，毒副反应可以耐受。

　　【关键词】 胃癌 多西紫杉醇 奥沙利铂 疗效

　　Combined chemotherapy of docetaxel, oxaliplatin plus 5-fluorouracil in unresectable gastric cancer

　　LIU Qi, JIA Yun, ZHU Jiebin, MO Hanwen

　　(Oncology Department of Dongguan People′s Hospital, Dongguan, Guangdong 523018, China)

　　Abstract: Objective To verify the efficacy and toxicity of ‘Docetaxel + Oxaliplatin + 5-Fluorouracil’ combination chemotherapy in patients with unresectable gastric cancer. Methods 23 patients with unresectable gastric cancer were selected for chemotherapy. The regimen is as follows: intravenous dripping of TXT 75 mg/m2 and oxaliplatin 100 mg/m2 was given on the 1 st day, coupled with continuous intravenous dripping of 5-fluorouracil (2 600 mg/m2) at a interval of 3 weeks. It was only after two cycles was the efficacy assessment performed. Results Of the 23 patients, 9 cases (39.1%) achieved a partial response, 6 (26.1%) had stable disease, and 8 (34.8%) showed progressive disease. The median time in progression was 6.1 months， median overall survival was 9.3 months. The major toxicities were leukocytopenia, nausea/vomiting, peripheral neuritis and alopecia. Conclusion ‘Docetaxel + Oxaliplatin + 5-Fluorouracil’ combination chemotherapy is an active and tolerable regimen in patients with unresectable gastric cancer.

　　Key words: docetaxel; oxaliplatin; 5-fluorouracil; gastric carcinoma; curative effect

　　我国胃癌的发病率和病死率仍居恶性肿瘤之首，很多患者确诊时已处于晚期，失去根治机会。对于不能手术切除或术后复发转移的晚期胃癌，化疗是其主要治疗手段。近年来，多西紫杉醇(TXT)、奥沙利铂(L-OHP)等新一代化疗药物应用于临床，取得了较好的效果。 2002年10月—2006年6月我们采用TXT联合L-OHP、5氟尿嘧啶(5-FU)方案治疗晚期胃癌23例，获得了较好的疗效，现将治疗结果报道如下。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料 2002年10月—2006年6月,23例未经治疗的局部进展期胃癌患者入组，年龄31～68岁,平均51岁。所有胃癌患者均经过病理学证实，B超、CT等证实有可客观评价疗效的病灶存在，Karnofsky评分>60分，患者的临床病理特征见表1。表1 23例患者的临床病理特征

　　1.2 治疗方法 入组患者采用TXT+L-OHP+5-FU/CF方案联合化疗，TXT(江苏恒瑞制药厂，商品名艾素) 75 mg/m2静脉输注第1天,L-OHP(江苏恒瑞制药厂，商品名艾恒)100 mg/m2,静脉输注第1天，5-FU 2.6 g/m2采用持续静脉输注泵(美国百特公司，规格：REF C1009 InFusor LV5 5 ml/h)持续静脉输注48 h。第1天：醛氢叶酸(CF)200 mg/m2于5-FU前30 min静脉输注;化疗前静脉注射格拉司琼3 mg预防恶心、呕吐;用TXT前1天口服地塞米松4 mg,每日2次,连用3天;TXT化疗前30 min应用地塞米松和苯海拉明抗过敏;静脉输注开始后监测心率、呼吸、血压、脉搏。以上方案每3周重复1次，为了防止外周静脉炎的发生均采用深静脉插管。化疗结束后48 h常规应用重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF),皮下连续注射3～5天。每个疗程化疗后对其毒副反应进行评估,2个周期化疗结束后对所有入组患者进行疗效评估。

　　1.3 疗效判定 胃部肿瘤病灶的大小通过胃镜和上消化道钡透进行评估,转移病灶用B超、CT等评估，化疗后原发病灶的疗效根据WHO实体瘤疗效评定标准进行评估:完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。化疗毒性反应按照WHO的抗癌药物常见毒副反应分级标准进行分级。缓解期指自开始判定CR或PR至肿瘤复发或进展的时间。生存期是从化疗开始至死亡或末次随诊的时间。

　　2 结 果

　　2.1 疗效 入组23例患者中，共化疗90个疗程，其中6周期5例，5周期1例，4周期9例，3周期3例，2周期5例，平均3.9个疗程。CR 0例，PR 9例，SD 6例，PD 8例，总有效率为39.1%。中位缓解期6.1个月，中位生存期9.3个月。

　　2.2 毒副反应 主要毒性反应为白细胞减少、胃肠道反应、外周神经病变和脱发。白细胞下降总发生率为82.6%，其中5例患者(21.7%)发生了Ⅲ-Ⅳ级的白细胞减少。消化道反应以恶心、呕吐最常见，但常规预防应用格拉司琼后大多较轻，主要为Ⅰ-Ⅱ级，Ⅲ-Ⅳ级仅2例(8.7%)。感觉神经异常普遍，多为轻度，见于多次化疗后。本方案对肝功能和心脏影响轻微，所有患者均无因毒副反应致死，也没有因为不良反应中止治疗(表2)。表2 TXT联合L-OHP、5-FU方案化疗的毒副反应

　　3 讨 论

　　对于晚期胃癌患者,以联合化疗为主的综合治疗是治疗胃癌的主要手段，目前治疗效果并不理想。未经过治疗的晚期患者,中位生存期为3～4个月，应用化学治疗后可延长至8～12个月。目前，对于胃癌的化疗临床上并没有一致公认的化疗方案[1]，通常以联合应用药物治疗为主，过去以5-FU、顺铂(DDP)或表阿霉素(EADM)+5-FU+DDP较多。近几年来，新的细胞毒药物如TXT、L-OHP等不断应用于胃癌的治疗。

　　TXT是一种半合成的紫杉烷类抗肿瘤药物，其机制是TXT的酯侧链能特异地结合到微管β位上，引起微管聚合成束，并抑制微管解聚及正常重组，从而使细胞增殖停止。TXT联合DDP、5-FU治疗晚期胃癌的临床研究国内外已有广泛报道。Van Cutsem等[2]通过Ⅲ期临床研究证实,此方案对比DDP联合5-FU有明显的临床优势,不仅延长了肿瘤患者的肿瘤缓解期和生存期,而且提高了生活质量。但同时胃肠道反应和血液毒性显著增加[2]。

　　L-OHP属于新的铂类衍生物，具有水溶性高、毒性低、抗瘤谱广等特点。L-OHP通过产生烷化复合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成和复制。 L-OHP对胃癌有较好的疗效，相对于胃癌化疗的传统药物DDP，L-OHP有更强的细胞毒作用而无肾毒性，且消化道反应轻微，即使对DDP 耐药的肿瘤细胞也有效。Cavanna等[3]近期的一项研究中，采用L-OHP、5-FU和CF组成的FOLFOX-4方案治疗晚期胃癌, 肿瘤中位缓解期6个月，中位生存期10个月[3]。 De Vita等[4]的另一项研究也采用FOLFOX-4方案,肿瘤中位缓解期7.1个月，中位生存期11.2个月[4]。

　　本研究中采用的TXT联合L-OHP、5-FU治疗晚期胃癌，希望取得更好的临床疗效，结果显示此方案对晚期胃癌有较好的疗效, 总有效率为39.1%。中位缓解期6.1个月，中位生存期9.3个月。疗效与报道的TXT联合DDP、5-FU相似[5-6]。不良反应方面, 严重的毒副反应很少，主要为Ⅰ-Ⅲ级骨髓抑制、Ⅰ-Ⅱ级消化道反应和轻微的周围神经病变，Ⅲ-Ⅳ级消化道反应只有2例(8.7%)，没有出现重症感染和肿瘤化疗相关死亡，也没有患者由于化疗反应难以耐受而中止化疗。

　　本研究结果提示TXT联合L-OHP、5-FU治疗晚期胃癌疗效较好，虽然与报道的TXT联合DDP、5-FU疗效相当，但消化道毒性反应明显减轻，患者容易耐受。

　　【参考文献】

　　[1] Ajani JA. Evolving chemotherapy for advanced gastric cancer [J]. Oncologist, 2005,10(Suppl 3):49-58.

　　[2] Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase Ⅲ study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group [J]. J Clin Oncol, 2006, 24(31):4991-4997.

　　[3] Cavanna L, Artioli F, Codignola C, et al. Oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin (LV) in patients with metastatic gastric cancer (MGC)[J]. Am J Clin Oncol, 2006, 29(4):371-375.

　　[4] De Vita F, Orditura M, Matano E， et al. A phase II study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinic acid (FOLFOX-4) as first-line treatment of advanced gastric cancer patients [J]. Br J Cancer, 2005, 92(9):1644-1649.

　　[5] Oh DY, Kim TY, Kwon JH, et al. Docetaxel + 5-fluorouracil + cisplatin 3-day combination chemotherapy as a first-line treatment in patients with unresectable gastric cancer [J]. Jpn J Clin Oncol, 2005, 35(7):380-385.

　　[6] 顾汉刚,李小琴,李文军，等.多西紫杉醇联合顺铂、5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的临床研究[J].江苏大学学报(医学版), 2006,16(3):226-228.