血管内皮生长因子C与宫颈癌

　　作者：孙建清 连瑜 郭美君　　包头市中心医院，内蒙古 包头 014040　　包头市武警三支队卫生所　　内蒙古医学院第一附属医院

　　摘 要

　　血管内皮生长因子(VEGF)C是近几年发现的VEGF家族的新成员，具有促进淋巴管、血管生成的作用，在淋巴结转移阳性的宫颈癌患者中的表达显著增强，可作为宫颈癌判断预后的独立因素。

　　关键词 VEGF-C;宫颈癌

　　中图分类号 R73733

　　宫颈癌是女性生殖道三大恶性肿瘤之一，淋巴结转移是其常见的转移途径。淋巴道转移是肿瘤复发和预后的重要指标。血管生成对肿瘤进展的意义国内外文献中已有很多报道[1-9]。在对VEGF的深入研究中发现了特异作用于淋巴管内皮生长因子及其受体，为研究肿瘤的淋巴转移开辟了新途径。研究发现肿瘤组织中存在淋巴管生成，VEGF-C对促进淋巴管新生具有独特的作用，且在很多恶性肿瘤细胞上有较高表达[10-13]。VEGF-C与淋巴管内皮细胞表面受体VEGFR-3(flt-4)结合，介导淋巴管内皮细胞的趋化性、细胞增殖、分化和淋巴管的增生，是迄今公认的淋巴管生成因子。

　　1 VEGF-C的结构和功能

　　1.1 VEGF-C的结构

　　1996年Joukov[13]等发现了人的VEGF-C基因位于染色体4q34上，编码一种含有419个氨基酸残基的蛋白，分子量为46.9kD。VEGF-C前蛋白包括一个N端信号肽，VEGF同源区及一个包含4个重复的富含半胱氨酸结构的C端前肽。VEGF-C在VEGF同源区含有3个与N相连糖基位点，以二硫键连接的同源二聚体的形式分泌到细胞外，大多数分泌型VEGF-C是其多肽蛋白前体水解产物。

　　1.2 VEGF-C的表达及分布

　　在许多胚胎和成熟组织中有2.4kD和2.0kD的VEGF-C mRNA的表达。VEGF-C mRNA在成人组织中主要表达在淋巴结、心脏、胎盘、卵巢、小肠和甲状腺，肿瘤细胞几乎特异性地表达2.4kD的mRNA[14]。缺氧、癌蛋白等不促进VEGF-CmRNA表达，而血清及其生长因子如PDGF、EGF、TGF-β可促进VEGF-C mRNA的表达[15]，一些炎症因子IL-1β、IL-1α和TNF等刺激可以上调VEGF-C mRNA及其蛋白表达，提示VEGF-C在炎症反应中的作用[16]。

　　1.3 VEGF-C的功能

　　VEGF-C结合激活flt-4(VEGFR-3)和flk-1(VEGFR-2)，可以诱导淋巴管内皮细胞增殖、迁徙，形成淋巴窦[13]。Jeltsch[17]等在VEGF-C转基因小鼠研究中发现在上皮和毛囊组织细胞内VEGF-C mRNA过度表达，且真皮层内有大量扩张增生管腔，经检验证实为淋巴管，表明VEGF-C只引起了淋巴管的增生。目前认为VEGF-C结合并激活VEGFR-3，导致淋巴管增生，而VEGF-C结合并激活VEGFR-2刺激毛细血管内皮细胞增殖迁移，并增加血管通透性，不需VEGFR-3的参与[18]。因此，VEGF-C可选择性地诱导淋巴管的增生，并参与间质液的引流，调节免疫功能，调控血管及淋巴管内皮细胞的新生，对胚胎发育和肿瘤的生长转移起重要调控作用[14，17，19]。

　　1.4 VEGF-C与肿瘤转移

　　新生淋巴管在肿瘤生长中提供肿瘤生长所需要的营养，加深肿瘤细胞的生物异质性。毛细淋巴管与毛细血管一起参与微环境的构成。微环境改变会影响肿瘤细胞的稳定性。在多种人肿瘤组织的研究中发现VEGF-C表达与淋巴管转移呈正相关[20，21]。Skobe[12]等将VEGF-C的基因转入MDA-MB-435人乳腺癌细胞并将癌细胞植入裸鼠，观察到VEGF-C提高了肿瘤转移发生率。同时Mandriota[22]等在VEGF-C基因小鼠实验中也证实VEGF-C提高了肿瘤转移发生率。

　　1.5 VEGF-C的受体

　　VEGF-C的受体有两种：VEGFR-3(Flt4)与VEGFR-2(flk1)。VEGF-C与其受体结合，活化了受体酪氨酸激酶，其底物发生酪氨酸磷酸化。在胚胎生长过程中VEGFR-3对心血管形成起重要作用，到胚胎后期VEGFR-3逐步局限于淋巴管，血管几乎不表达。在成人VEGFR-3主要表达于淋巴管。正常成人组织中没有VEGFR-3，肿瘤间质血管可见到其表达。VEGFR-3一个极其重要的作用是介导淋巴管生成，其信号通路为MAPK及 RAFIK途径。当VEGF-C与VEGFR-3结合后，通过SHC/Grb2/SOS激活Ras/MAPK诱导淋巴管内皮细胞有丝分裂产生细胞增殖效应;另一方面又通过RAFIK信号传导通路产生细胞粘附效应，并促进内皮细胞的迁移及淋巴管的形成。VEGFR-2在血管、淋巴管内皮细胞上有表达。

　　2 VEGF-C与宫颈癌

　　宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，其主要的扩散途径为直接蔓延和淋巴转移。Panek[23]等于1997年回顾性分析180例Ⅰb~Ⅱa期宫颈鳞癌患者手术治疗的预后，认为淋巴结转移状态对预后的影响最有意义。而VEGF-C在淋巴管生成和转移过程中起重要作用，可通过检测宫颈癌中VEGF-C表达的强弱，判断其对宫颈癌患者生存率及复发率的影响，指导预后。

　　2.1 VEGF-C在宫颈癌的表达

　　VEGF-C在子宫颈组织中不表达，在子宫颈癌组织中表达率61.2%，肿瘤组织中VEGF-C主要定位于肿瘤细胞浆中，肿瘤间质中则无VEGF-C的表达，提示子宫颈癌细胞可合成分泌VEGF-C，VEGF-C可能以旁分泌方式作用于肿瘤组织内或周围的淋巴管内皮细胞上相应受体发挥生物学作用，从而参与肿瘤的侵袭生长与转移。

　　2.2 VEGF-C与盆腔淋巴结转移的关系

　　研究中发现VEGF-C的表达与区域淋巴结转移显著相关。邹三鹏[24]等研究显示VEGF-C在淋巴结无转移的宫颈癌组织中的表达为32.4%，在有淋巴结转移的宫颈癌组织中的表达率则高达85%，两者有显著性差异(P<0.01)。汪青[25]等研究认为VEGF-C表达与子宫颈癌盆腔淋巴结转移呈正相关。VEGF-C阳性表达患者腹膜后淋巴结转移率48.8%，阴性表达患者淋巴结转移率15%(P=0.01)，阳性VEGF-C表达组比阴性VEGF-C表达组更容易发生淋巴结转移。

　　2.3 VEGF-C在宫颈癌中表达的意义

　　研究VEGF-C在宫颈癌中表达及意义，可为宫颈癌提供新的治疗策略，及早抑制宫颈癌的淋巴转移。现在抗癌治疗的热点是对VEGF-C/VEGFR-3、VEGFR-2信号通路的抑制研究。如果将常规肿瘤治疗措施结合抗肿瘤淋巴管及血管生成，抑制VEGF-C基因表达，选择性加强放化疗对肿瘤新生血管的作用，为宫颈癌治疗提供新思路。Veikkola[26]等研究认为通过激活VEGFR-3信号传导通路可抑制淋巴管生成，从而抑制肿瘤细胞经淋巴转移。

　　目前VEGF-C在肿瘤血管生成和淋巴道转移中的作用仍未完全明确。如果VEGF-C作为血管生成、淋巴管生成与肿瘤转移的分子机制明确就可阻断VEGF-C与其受体的相互作用，而抑制肿瘤的生长和转移，达到治疗和延长患者生存期的目的。

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