土三七致肝小静脉闭塞症1例及文献复习

　　作者：肖玉洁1，高向阳2，韩正祥2，周一州1 作者单位：(1.徐州医学院2007级肿瘤学研究生,江苏徐州221002;2.徐州医学院附属医院肿瘤科，江苏徐州221002)

　　【关键词】 肝小静脉闭塞症;土三七

　　肝小静脉闭塞症(hepatic veno-occlusive disease,HVOD)[1]是指由某种原因所导致肝小静脉闭塞,并急剧地出现肝大、腹水等为主要临床表现的疾病，主要见于骨髓移植和大剂量放、化疗后患者，关于误服中草药土三七后的案例较少报道。我们近日诊治1例服用土三七后发生的HVOD，报道分析如下，并做相关文献复习。

　　1 病例摘要

　　患者，男，58岁。2009年6月22日因“腹胀、纳差20天”入院。患者5月自行用土三七1 000 g泡72度散装白酒4 000 g，浸泡半月后开始饮用，50 g/d，服用半月后逐渐出现腹胀、乏力、纳差、尿黄。在当地县医院B超发现腹水，肝功能异常，经护肝利尿治疗10天后病情无缓解，遂转入我院。体格检查：神清，慢性病容，皮肤巩膜轻度黄染，腹部及四肢皮肤可见散在瘀斑，腹部膨隆，轻压痛，肝上界平第4肋间，肋下未扪及，叩击痛(+),肝颈静脉回流征(+)，腹水征(+)。辅助检查：血常规：血小板(PLT)30×109/L，白细胞(WBC)6.83×109/L，红细胞(RBC)4.73×1012/L。肿瘤标记物：CA125 512.6 U/ml、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、CA199、CYFRA21-1、CA724正常。肝功能：丙氨酸转氨酶(ALT)125 U/L，天门冬氨酸转氨酶(AST)124 U/L，γ-谷氨酰基转移酶(GGT)223 U/L，碱性磷酸酶(ALP)144 U/L，前白蛋白(PA)0.12 U/L，总蛋白(TP)57.6 g/L，白蛋白(ALB)31.9 g/L，球蛋白(GLB)25.7 g/L，A/G 1.24，总胆红素(TBIL)43.5 μmol/L，直接胆红素(DBIL)19.2 μmol/L。电解质：K+4.33 mmol/L，Na+133.1 mmol/L，Cl-91.9 mmol/L。腹水常规：黄色、微混，李凡他试验(-)，细胞总数 240×106/L，多核0.4，单核0.6。腹水肿瘤标记物：CA125 1434 U/ml,AFP、CEA、CA199正常。腹水TP 29.3 g/L，ALB 16.5 g/L，腺苷酸脱氨酶70 U/L，乳酸脱氢酶120 U/L。腹水脱落细胞未查见恶性肿瘤细胞。乙、丙、丁肝炎病毒标志物(-)。CT：腹水征，双侧胸腔积液，右侧为著，右下肺膨胀不全,肝脏体积增大，密度稍低，肝内外胆管未见明显扩张，下腔静脉、门静脉未见异常，胆囊不大，壁不厚，胆囊腔内未见明显异常密度影。脾、胰腺及双肾未见明显异常。骨髓细胞学：粒/红比值(G/E)1.77/1,粒系增生，红系增生，淋巴细胞无明显增减，全片共见巨核细胞6个。因患者拒绝，暂未行肝穿刺活检。本病例结合病史，体征、辅助检查，诊断为HVOD急性期。

　　入院后予护肝、降酶、利尿、糖皮质激素、促肝细胞生长、活血化瘀等保守治疗。治疗后复查血CA125 358.8 U/ml，腹水CA125 439.4 U/ml，较前有所下降。患者因经济困难自行出院。

　　2 讨 论

　　2.1 该病例特点 ①中年男性。②饮用自制土三七酒史半月。③腹胀、纳差、乏力、尿少、下肢浮肿。④大量顽固性腹水。⑤肝功能受损。⑥血、腹水CA125增高。⑦血小板减少。

　　2.2 鉴别诊断 ①原发性肝癌表现为肝区疼痛，腹胀，腹水，肝功损伤，但该患者肝区无实质性肿块，血与腹水AFP正常，不支持肝癌诊断。②原发性腹膜癌也表现为腹胀、腹痛、顽固性腹水，血与腹水CA125升高，但很少出现肝脏明显肿大，不支持该诊断。鉴别诊断的金标准是病理检查。③布-加综合征可表现为肝脾肿大、腹水，血管造影可鉴别。

　　2.3 土三七 为菊三七的别名，又名三七草，为菊科植物Gynura segetum(Lour.)Merr.的根，产于浙江、江苏、湖南、广西等地，有破血散瘀、止血、消肿的功效[2]。

　　国内研究[3-4]从土三七根里分离出了千里光宁、千里光非灵、全缘千里光碱等吡咯烷生物碱(pyrrolizidine alkaloids，Pas)的成分, 并诱导出了小鼠HVOD 模型。 该碱在肝脏内脱氢形成一个或多个高反应中心的吡咯样衍生物, 这种代谢产物与亲核结构起反应, 后者具有烷化剂作用, 可损伤肝窦和肝小静脉内皮细胞, 出现管腔狭窄, 血流障碍, 损伤肝细胞, 其肝毒性取决于摄入总量和人体对其的敏感性。

　　2.4 HVOD

　　2.4.1 HVOD 的病因 ①造血干细胞移植、化疗、放疗。②肝移植; ③食用含吡咯烷碱的野生植物或草药，如千里光、土三七、款冬、佩兰等。

　　2.4.2 HVOD的病理 终末肝小静脉和肝窦内皮细胞、中央静脉周围第3带肝细胞损伤是HVOD的病理基础,其特征为肝小叶内直径<300 μm的中央静脉和小叶下静脉内皮损伤、内膜肿胀、内膜增生增厚和结缔组织增生纤维化。组织学分为3期: ① 急性期:光镜下见中央静脉及小叶下静脉内膜显著肿胀,血流受阻,中央静脉周围肝窦明显扩张、淤血,伴有不同程度肝细胞坏死。电镜提示肝窦内皮细胞窗闭塞,细胞外胶原、纤维蛋白聚集。②亚急性期:肝窦扩张、淤血、肝细胞坏死,中央静脉周围纤维化,尚未形成假小叶。③慢性期:呈心源性肝硬化改变。

　　2.4.3 HVOD的临床表现 多起病急,上腹疼痛、腹胀,迅速出现腹水,可伴随发热、纳差、恶心、呕吐、腹泻等症状,肝脏肿大、压痛。急性期患者往往伴有明显的肝功能损害。亚急性期则以肝肿大和腹水为主要表现,有的病程可达数月以上。慢性期,肝脏进一步硬化,脾脏逐渐肿大,顽固性腹水,少数患者可出现食管、胃底静脉曲张或破裂出血和肝性脑病、肝肾综合征等，有的可损伤肺小静脉表现为肺动脉高压、肺淤血和右心室肥大。

　　2.4.4 HVOD的诊断 其他原因无法解释的胆红素增高;疼痛性肝肿大、腹水、不明原因的体重增加3项中符合2项;肝穿刺活检病理检查证实。

　　2.4.5 HVOD的治疗 目前尚缺乏特效的治疗方法，主要是对症治疗。护肝、退黄、利尿、促肝细胞生成，活血化瘀，经颈静脉肝内门体分流术， 原位肝移植等。有成功案例[5-6],但大部分疗效差，病情进展快，死亡率高。

　　2.6 防重于治 综合相关病例分析，影响土三七致HVOD预后的因素有：患者年龄，机体状况，基础疾病，服药剂量，服药方法，服药时间，就诊和确诊时间，病情轻重，治疗的时间，治疗手段。HVOD早期症状不典型，病情重，发展快，治疗棘手，目前尚无特异性治疗方法，误诊率高，死亡率高。实际患病人数应该远超过目前报道和确诊人数。笔者认为对这种中毒史明确的患者预防重于治疗，“不治已病治未病”。民间自行栽培、服用土三七的人数不少，应大力宣传其毒性，不提倡进食，若入药也在中医师的指导下服用。医师应提高对该病的认识，在接诊有类似病史诊断尚不明确的患者时，及早做相关检查及治疗。只有早期预防，早期诊断，早期治疗，才能减少该病的发病率和死亡率。

　　【参考文献】

　　[1] 梁扩寰,王天才. 肝小静脉闭塞症[M]∥梁扩寰. 肝脏病学. 2 版. 北京:人民卫生出版社,2003：1111 -1113.

　　[2] 江苏新医学院. 中药大辞典[M]. 上海：上海科学技术出版社, 2003：79-80.

　　[3] 袁姗琴, 顾国明, 魏同泰. 菊叶三七生物碱成分的研究[J]. 药学学报，1990,25(3):191-197.

　　[4] 高新生, 肖绍树, 贺降福. 土三七生物碱成分分析及肝小静脉闭塞病小鼠模型建立[J]. 中国中西医结合消化杂志, 2006, 14(5):311-313.

　　[5] 李志敏,潘文胜,蔡建庭,等.成功治疗土三七致肝小静脉闭塞病一例[J].中华内科杂志，2005，44(2):144-145.

　　[6] Dai N, Yu YC, Ren TH,et al.Gynura root induces hepatic veno-occlusive disease: a case report and review of the literature[J].World J Gastroenterol,2007,13(10): 1628-1631.