遗传性非息肉病性大肠癌2家系报告及文献复习

　　作者：陈洪兴 作者单位：北海市人民医院肿瘤科，广西北海536000

　　【摘要】 目的 探讨遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)家系的临床特征。方法 对2个HNPCC家系共12例患者进行病例回顾及家系调查。结果 2个家系共有12例HNPCC患者，男3例，女9例，年龄31～70岁，中位发病年龄为41岁，其中多原发癌患者4例，占33%，肠外肿瘤以子宫内膜癌多见。结论 HNPCC多代垂直传递特征突出，多原发癌多见，应对HNPCC患者及家系成员进行严密监测随访，以便达到早期诊断、早期治疗、改善预后的目的。

　　【关键词】 遗传性非息肉病性大肠癌 家系分析 多原发癌

　　Two pedigrees of hereditary non-polyposis colorectal cancer

　　(a case report and literature review)

　　CHEN Hongxing

　　(Department of Oncology, the People′s Hospital of Beihai, Beihai, Guangxi 536000, China)

　　Abstract: Objective To investigate the clinical features of hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC). Methods 12 diagnosed patients of 2 HNPCC pedigrees were collected and followed up. Results The 12 patients, 3 males and 9 females, were confirmed to be cases of HNPCC at the mean age of 41 (from 31 to 70). In the present series, there were 4 patients with multiple primary cancers, accounting for 33%; and endometrial cancer was frequently seen among the extracolonic malignancies. Conclusions HNPCC is characterized by vertical transmission. Multiple primary cancers are common in HNPCC patients. Special attention should be paid to HNPCC patients and their relatives in order to make early diagnosis and treatment.

　　Key words: non-polyposis colorectal cancer, hereditary; pedigree; multiply primary cancer

　　遗传性非息肉病性大肠癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC)，又称Lynch综合征，属常染色体显性遗传综合征，其遗传特点是从亲代到子代的“垂直遗传”，并且符合单基因遗传性疾病的规律，发病率占结肠癌的0.86%～2%。HNPCC家系临床较少见，文献报道也不多，最近我们收集了2个HNPCC家系，现结合文献对其病因、临床特征、诊断、治疗及预后分析如下。

　　1 临床资料

　　1.1 例1 先证者，女性。1968年(31岁)因子宫体癌行全子宫切除+左侧卵巢切除术，术后病理诊断为子宫内膜癌。术后未行放、化疗，定期复查未见肿瘤复发或转移。1991年发现左乳腺肿块，诊断为乳腺癌，行左乳腺癌改良根治术，术后病理诊断为左乳腺单纯癌。术后行CMF方案化疗6周期及放疗。1994年因粪便性状改变行纤维结肠镜检查，诊断为横结肠肿瘤而行左半结肠切除术，术后病理诊断为结肠腺癌。术后予MMC+5-Fu方案化疗6周期。1997年6月复查纤维结肠镜，发现回盲部肿瘤再行手术切除，术后病理诊断为结肠腺癌Ⅱ级。2000年8月因肿瘤广泛转移死亡。其家系见图1。Ⅱ2为先证者，其母亲39岁时患结肠癌，50岁时死亡;其大姐45岁时患结肠癌，53岁时患子宫内膜癌，60岁时死亡;五妹41岁时患结肠癌，52岁时可疑子宫内膜癌，经诊断性刮宫后排除，现仍健在;六妹34岁时患结肠癌，41岁时同时患子宫内膜癌及胃癌，1997年12月死亡;其弟及第3代未见肿瘤患者。1.2 例2 先证者，男性。2003年(32岁)肠镜检查诊断为结肠脾曲肿瘤，行左半结肠切除术，术后病理诊断为腺癌Ⅱ级。术后口服卡培他滨化疗，1年后复查纤维结肠镜发现右半结肠肿瘤，再次行手术切除，术后病理诊断为腺癌Ⅱ级。术后予FOLFOX4方案化疗6周期，2006年 10月复查纤维结肠镜，未见新生肿瘤病灶，现仍健在。其家系见图2。Ⅲ11为先证者，其祖母70岁时死于结肠癌;Ⅱ1为其大姑，35岁时死于结肠癌;Ⅱ2为其小姑，37岁时死于结肠癌，Ⅱ3为其父亲，50岁时因结肠癌行结肠癌根治术，术后化疗，现仍健在;Ⅲ6 为其表兄，35岁时患结肠癌行结肠癌根治术，术后化疗，现仍健在;Ⅲ8为其大姐，43岁时患左乳腺癌,行左乳腺癌根治术，术后病理诊断为乳腺单纯癌，现正接受放、化疗。其余家系成员未见肿瘤患者。

　　2 结 果

　　调查2个家系24人中共有手术病理证实为恶性肿瘤的患者12例，共19个肿瘤，其中大肠癌患者13例次，子宫内膜癌3例次，乳腺癌2例次，胃癌1例次。患者男女比例3∶9，平均发病年龄41岁，最大70岁，最小31岁，大多数患者发病年龄小于50岁。12例恶性肿瘤患者中1例患异时四重癌(子宫内膜癌、乳腺癌、双原发大肠癌)，1例三重癌(结肠癌、子宫内膜癌、胃癌)，2例二重癌(1例结肠癌、子宫内膜癌，1例双原发结肠癌)，多原发癌患者占33%(4/12)。初发肿瘤和第2次发生肿瘤之间的间隔为1～23年，中位时间为9.75年，肠外肿瘤以子宫内膜癌及乳腺癌最多见。2个家系中未患恶性肿瘤者均做过纤维结肠镜检查，未发现结肠内有肿瘤及息肉。

　　3 讨 论

　　HNPCC的特征为早发恶性肿瘤(小于50岁)，以近端结肠癌病变为主，易多发肿瘤(同步发生以及非同步发生)和结肠外恶性肿瘤(包括子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、卵巢癌、输尿管和肾盂移行上皮癌和乳腺癌)。早在1913年美国病理学家Warthin首次报道了HNPCC，1966年Lynch及其同事发现并总结了2个癌家族，称之为“癌家族综合征”。1990年HNPCC国际合作组织制定了诊断HNPCC的Amsterdam标准，即1个家系中必须符合以下条件才能被诊断为HNPCC：①家族成员中至少有3人经病理检查证实为结直肠癌，且其中1人为其他2人的直系亲属;②必须累及到连续2代人;③至少有1人大肠癌发病早于50岁;④排除家族性腺瘤病[1]。本文2家系均符合Amsterdam诊断标准。

　　近来，HNPCC的病因被认为是一些DNA错配修复基因的突变[2]。DNA错配修复基因能编码错配修复蛋白，在DNA复制过程中起错配修复作用，该基因的突变能导致该蛋白截短或表达水平低，使DNA复制过程中复制错误增加，微卫星灶不稳定而使多器官发生肿瘤[3]。在发现错配修复基因和微卫星灶以前，鉴别HNPCC的唯一方法是对临床HNPCC可疑家族有关谱系进行详细的分析。而现在，HNPCC的诊断可通过微卫星不稳定性和错配修复基因突变检测来进行筛选。然而，在目前国内大部分医院不具备分子生物学检测条件的前提下，了解HNPCC的临床特点和详细询问病史仍然是诊断HNPCC的关键。

　　在HNPCC家族中，多原发癌有家族聚集现象。据文献报道，Lynch综合征患者中有9%～38%合并其他器官的恶性肿瘤[4]。在HNPCC中，同时或异时多原发大肠癌尤其常见，这一结果导致了不同学者提出结肠次全切除及回-直肠吻合术作为最佳的手术方案，因为保留结肠将有再次发生结肠癌的风险。对首发结肠肿瘤不行次全切除术，10年内非同步多原发结肠肿瘤的发生率可高达40%[5]。Mecklin等[6]报道81例存活时间超过1年的HNPCC患者中29例发生了多原发癌，相应的累计年风险率为3.2%，初发肿瘤和第2次发生肿瘤之间的间隔为1～18年，平均时间为9年。在我们所随访的2个HNPCC家系中，5例发生多原发癌，其中2例为异时性多原发大肠癌，多原发癌患者占2家系中HNPCC患者的33%，初发肿瘤和第2次发生肿瘤之间的间隔为1～23年，中位时间为9.75年。一般认为，HNPCC患者预后优于散发性大肠癌，Watson等[7]在一个病例对照研究中发现HNPCC患者在各期的生存率明显优于散发性大肠癌;国内学者的报道也显示HNPCC患者的生存率明显优于散发性大肠癌[8，9]。对HNPCC患者只要及时诊断、积极治疗，可获得较好的疗效。本文2家系多例患者(包括多原发癌患者)经积极治疗后，也获得长期生存。

　　对HNPCC患者的随诊非常重要。HNPCC患者患多原发癌的风险明显高于普通结肠癌患者，而大肠是多原发癌最常见的部位。HNPCC肠外肿瘤国内报道胃癌最常见，国外报道则子宫内膜癌最多见。纤维结肠镜对于HNPCC息肉诊断的敏感性高于钡灌肠。经验表明，接受随诊的HNPCC患者比未接受随诊者大肠癌的发生率降低62%[10]。因此，HNPCC家系成员应从20～25岁起或比家系中最早癌症患者年龄早5～10年进行纤维结肠镜检查，每1～2年1次，35岁后每年1次，至少检查到50岁。另应定期进行腹部B超、胃镜检查及血癌胚抗原(CEA)、CA125检测，对有患病风险的妇女进行妇科检查(包括诊断性刮宫),这都有利于及早发现其他器官的肿瘤[11]。所有HNPCC患者均应接受遗传咨询和终身随访[12]。

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