局限期小细胞肺癌预防性脑照射的临床观察

　　作者：姜新 曲雅勤 辛 颖1 张玉宇 赵 钦 作者单位：(吉林大学第一医院肿瘤中心放射治疗科，吉林 长春 130021)

　　【摘要】 目的 观察局限期小细胞肺癌(SCLC)放、化疗达完全缓解(CR)后，脑预防照射(PCI)对降低脑转移率和生存率的影响。方法 2004年6月至2006年9月我院收治的经放、化疗后达CR的局限期SCLC病例53例，被随机分为PCI组(25例)和对照组(28例)。两组患者均给予化疗和放疗，两个疗程化疗后接受胸部放疗，再接受两个周期化疗，放疗靶区包括原发灶、患侧肺门、全纵隔，总剂量54～60 Gy;化疗方案为EP(E：依托铂甙，P：顺铂)，PCI组在肿瘤治疗达CR后开始PCI，总剂量为30～36 Gy。结果 PCI组脑转移率为8.0%(2/25)，明显低于对照组的32.1%(9/28)(χ2=4.68,P=0.03)。PCI组1、3年生存率分别为88.0%和52.0%，对照组分别为67.9%和42.9%，两组3年生存率比较差异无显著性意义。并且PCI组患者没有出现明显的放射后遗症。结论 局限期SCLC放化疗达CR后PCI可以降低脑转移率，是否能提高生存率还有待进一步观察。

　　【关键词】 小细胞肺癌;预防脑照射;化放疗

　　脑转移是小细胞肺癌(SCLC)治疗失败的主要原因,其发生率可达40%〔1〕,病死率超过30%〔2〕。局限期SCLC的治疗以手术、化疗加放射治疗的综合治疗为主，近期疗效好，但易复发和远处转移，以脑转移为主。笔者观察2004年6月至2006年9月我院收治的经放、化疗后达完全缓解(CR)的局限期SCLC病例53例，随访3年，探讨脑预防照射(prophylactic cranial irradiation，PCI)对脑转移率和生存率的影响。

　　1 材料与方法

　　1.1 病例选择和分组 入组标准：所有入组患者均经病理组织学(纤维支气管镜)或细胞学(痰、胸水脱落细胞或肺穿刺细胞学)证实;按照国际肺癌研究会(IASLC)1989年临床分期标准均为局限期SCLC;年龄30～70 岁;卡氏评分≥70;接受化疗和放射治疗后肿瘤达CR的局限期SCLC患者。肿瘤CR是指所有肿瘤经手术、化疗和放疗后全部消退，评价方法包括胸部、头部CT和腹部超声检查等。将符合上述条件的患者随机分为PCI组和对照组。两组临床资料见表1。

　　1.2 治疗方法 两组均给予化疗和放疗，两个疗程化疗后接受胸部放疗，再接受两个周期化疗，胸部放疗放射源采用美国瓦里安23EX直线加速器，放疗靶区包括原发灶、患侧肺门、全纵隔，前后垂直照射36～40 Gy，然后用前后斜野避开脊髓继续照射到总剂量54～60 Gy，2 Gy/次，1次/d，5次/w。化疗方案为EP(E：依托铂甙，P：顺铂)，其中PCI组放、化疗达CR后给予全脑照射，照射剂量为30～36 Gy/15～20 F。表1 临床资料比较

　　1.3 PCI方法 肿瘤CR后10～48 d(平均30 d)开始PCI。采用双侧野照射，照射野下界平颅底线，上界、前界和后界开口，用多叶光栅保护眼睛等重要器官。采用常规分割照射，1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5 d/w，总剂量为30～36 Gy。

　　1.4 统计学方法 统计均采用SPSS12.0软件，两组间性别分布、年龄分布、脑转移率和生存率的比较采用χ2检验，原发灶照射剂量的比较采用t检验。

　　2 结 果

　　2.1 随访情况 采用信访、电话等方法随访，失访3例(PCI组1例，对照组2例)，随访率为94.3%。

　　2.2 脑转移的发生率 PCI组为8.0%(2/25)，对照组为32.1%(9/28)，组间比较有显著性差异(χ2=4.68,P=0.03)。PCI组的2例脑转移分别发生在12和21个月，对照组中有9例出现脑转移，发生时间在5～24个月(平均10.6 个月)，所有脑转移的发生都经过CT或MRI证实。

　　2.3 生存率的比较 PCI组1、3年生存率分别为88.0%(22/25)、52.0%(13/25),对照组分别为67.9%(19/28)、42.9%(12/28)。两组生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)。PCI组中位生存期为27个月(95%CI15.96～35.28)，对照组为14个月(95%CI12.57～27.62)。

　　2.4 脑的放射反应 急性放射反应较轻，在脑照射期间有颅内压增高症状出现，少数有恶心、头晕等症状。随访中3例出现记忆力减退，间断头晕等症状，未见癫痫、瘫痪或精神异常病例，1例64岁的患者CT显示大脑皮层萎缩，余未发现明显的影像学变化。

　　3 讨 论

　　我国报道国内的肺癌发病率和死亡率占城市恶性肿瘤的首位〔3〕，而SCLC约占全部肺癌的20%，其生物学行为特殊：分化差，恶性程度高，对化疗、放疗均敏感，近期疗效好，但易复发和远处转移，生存期短。对SCLC总的治疗原则是强调全身化疗，辅以手术和放疗。而SCLC的远处转移中脑转移发生率极高，主要是因为血脑屏障的作用,使脑组织中抗癌药物的浓度明显低于脑外组织,使脑成为癌细胞逃避化疗药物杀灭的避难所,也成为SCLC治疗失败的主要原因之一。

　　为了降低脑转移的发生率,许多临床工作者采用PCI治疗SCLC。大多数研究结果表明，SCLC行预防性PCI可降低脑转移率，但对生存率并无影响，原因可能为在治疗缓解后有其他器官转移，如肝脏和骨。van der Linden等〔4〕采用PCI对102例SCLC进行临床研究，接受PCI治疗的脑转移率为11%，明显低于未接受PCI治疗的51%(P<0.05)。国内曹卡加等〔5〕报道PCI能减少SCLC的脑转移，可能有增加其生存率的趋势，但还不能明确。本研究结果中PCI组的25例患者在肿瘤完全缓解后10～48 d(平均30 d)开始行PCI，结果表明PCI组有2例发生脑转移，占该组的8.0%，而对照组有9例发生脑转移，占该组的32.1%，组间比较差异有统计学意义。进一步说明SCLC应用PCI可降低脑转移率。而从两组脑转移发生的时间看：PCI组的3例脑转移分别发生在12和21个月，对照组中有9例出现脑转移，发生的时间在5～24个月(平均10.6 个月)，由于病例太少没办法比较，但经过PCI的患者脑转移发生时间明显比对照组的长，说明经过PCI后可以延缓脑转移的发生。

　　Rubenstein等〔6〕和Kotalik等〔7〕的研究显示PCI既可降低脑转移率，又可提高生存率。而Auperin等〔8〕对治疗后达CR的SCLC患者接受PCI治疗的7项前瞻性临床研究、共987例患者进行荟萃分析，结果显示PCI组死亡的相对危险性是对照组的0.84(P=0.01)，PCI组的3年生存率为20.7%，比对照组的15.3%提高了5.4%，无病生存率也显著增加(相对危险度为0.75)，并且年内发生脑转移的几率降低25.3%。本研究采用PCI治疗经放、化疗后完全缓解的SCLC，结果显示：PCI组1、3年生存率分别为88.0%、52.0%,对照组分别为67.9%、42.9%。两组生存率无明显差异，可能原因为虽然SCLC对化、放疗敏感，近期疗效较好，但生存期短，易复发和远处转移，脑转移并不是治疗失败的惟一原因，而骨转移、腹腔转移等也可能是致命的因素，还有可能因为本次研究的例数偏小。

　　有专家认为PCI最合适的剂量为25～36 Gy，分次剂量或总剂量过大可增加放射性脑损伤的发生率。本研究中25例患者接受30～36 Gy的PCI，放射治疗后除少数患者出现记忆力下降、间断头晕和1例64岁患者CT显示轻度脑皮层萎缩外，没有发生严重的后遗症。可见PCI30～36 Gy，既可有效地降低SCLC 的脑转移率，又不引起难以接受的后遗症。由于有相当一部分的SCLC患者经过治疗后能长期生存，因此选择合适的PCI，对于降低SCLC 的脑转移率和提高其生存质量有重要的临床意义。

　　【参考文献】

　　1 Alexopoulos CG,Vaslamltzis M,Patilla E,et al.Central nervous system involvement and the role of prophylactic cranial irradiation in small cell lung cancer〔J〕.Oncologist,1997;2(3):1539.

　　2 Johnson BE,Bridge JD,Sobezeck M,et al.Patients with limitedstage smallcell lung cancer treated with concurrent twicedaily chest radiotherapy and etoposide/cisplatin followed by cyclophosphamide,doxorubicin,and vincristine〔J〕.J Clin Oncol，1996;14(3):80613.

　　3 殷蔚伯,余子豪,徐国镇,等.肿瘤放射治疗学〔M〕.北京:中国协和医科大学出版社,2008：578.

　　4 van der Linden YM,van Kempen ML,van der Ataweel I,et al. Prophylactic cranial irradiation in limited disease smallcell lung cancer in complete remission：a retrospective analysis〔J〕.Respir Med,2001;95(3):2356.

　　5 曹卡加,黄惠英,涂明耻,等.小细胞肺癌PCI的远期疗效〔J〕.中华放射肿瘤学杂志,2002;11(4):2246.

　　6 Rubenstein JH,Dosoretz DE,Katin MJ,et al.Low doses of prophylactic cranial irradiation effective in limited stage small cell carcinoma of the lung〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995;33(2):32937.

　　7 Kotalik J,Yu E,Markman BR,et al.Practice guideline on prophylactic cranial irradiation in smallcell lung cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2001;50(1):30916.

　　8 Auperin A,Arriagada R,Pignon JP,et al.Prophylactic cranial irradiation for patients with limited disease smallcell lung cancer in complete remission〔J〕.New Engl J Med,1999;341(7):47684.