固定剂量率吉西他滨联合奥沙利铂治疗晚期胰腺癌临床观察

　　作者：陈绍俊 黄海欣 李桂生 作者单位：广西医科大学第四附属医院 肿瘤科， 广西 柳州 545005

　　【关键词】 固定剂量率 嘧啶核苷酸类 铂化合物 癌 胰腺

　　胰腺癌因为多不能早期发现而切除率低，化疗是晚期胰腺癌的重要治疗手段，吉西他滨是治疗晚期胰腺癌最有效的药物之一，有单药吉西他滨治疗或含吉西他滨的联合治疗方案。研究显示，吉西他滨与奥沙利铂联合的疗效优于吉西他滨单药治疗，2003年1月～2006年6月应用吉西他滨固定剂量率联合奥沙利铂治疗晚期胰腺癌患者，报道如下。

　　1 材料与方法

　　1.1 一般资料 28例局部晚期或转移性胰腺癌患者，女性18例，男性10例;年龄50～71岁，中位年龄57岁;胰头癌20例，胰尾癌8例，临床TNM分期III期11例，IV期17例，其中有肝转移9例。所有病例均经组织病理学或细胞学诊断，且为未接受过化疗的初治患者，karnofsky评分均≥70分，预期寿命≥3个月，化疗前患者血常规、肝肾功能及心电图等均正常，无化疗禁忌。

　　1.2 治疗方法

　　吉西他滨粉针(江苏豪森制药有限公司) 1 000 mg/m2，采用固定剂量速率10 mg/(m2·min)输入，静脉滴注100 min，第1、第8天;奥沙利铂(江苏恒瑞制药有限公司产品)130 mg/m2，第1天静脉滴注，21 d为1周期。常规5HT3受体拮抗剂昂丹司琼止吐，酌情使用地塞米松，所有病人均接受至少两周期化疗，并评价疗效。

　　1.3 评价标准

　　1.3.1 疗效评价 按WHO(1981年)近期疗效标准评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，总有效率(RR，CR+PR)。

　　1.3.2 疾病相关症状改善(DRSI) DRSI是对疼痛、体力状况及体重改变做出的综合评价，一般为临床受益反应率，评价标准包括：(1)镇痛药用量减少≥50%(每日记录);(2)疼痛程度减轻≥50%，需每日评定，采用疼痛记忆评定卡(MPAC)评定，记分范围为0～100;(3)体力状况改善≥20%，需每周测定，采用卡氏评分法评定;(4)患者上述3个指标评价稳定，体重增加≥7%(非液体潴留，需每日称量)。具有以上一项指标改善，持续4周以上，无其它指标恶化者，评价为临床受益病例。

　　1.3.3 生存期 中位疾病进展时间(TTP)指治疗开始至肿瘤出现进展的时间，中位生存期(MST)为治疗开始至死亡时间的中位数;生存期计算为治疗日至死亡或末次随访日，随访期内生存者按完全数据计算，死亡者按截尾数据计算。

　　1.3.4 毒副反应 毒副反应按WHO(1981年)抗癌药物急性和亚急性毒性反应标准进行评价，分为0～Ⅳ度。

　　1.4 统计学处理

　　采用SPSS 13.0统计软件，kaplan-Meier法计算生存率。

　　2 结果

　　2.1 客观疗效

　　28例患者共进行70个周期化疗，平均每个患者化疗2.4个周期。全部患者均随访2年以上，中位随访时间24个月，末次随访时间2008年6月。28例均可评价疗效，2周期后第1次评价疗效，CR 0例，PR 9例，SD 13例，PD 6例，有效率32.14%，TTP 5.0个月，MST 8.8个月，1年生存率35.7%，2年生存率25.0%。

　　2.2 临床受益反应率

　　疼痛消失：1～2级9例，3级3例;2例4级疼痛减轻至2级，疼痛缓解率50%(14/28);患者卡氏评分较治疗前提高20分者12例，体力状态改善率42.86%(12/28);10例患者体重增加≥7%，体质量改善率35.71%(10/28)。

　　2.3 毒副反应

　　血液学毒性见表1。表1 吉西他滨固定剂量率联合奥沙利铂毒副反应

　　3 讨论

　　吉西他滨是晚期胰腺癌的一线治疗药物，单药治疗进展期胰腺癌客观缓解率为5.4%～19.0%，CBR 23%～40%，中位生存期均在6个月以内，一年生存率为16%～19%，疗效欠佳[1～3]。吉西他滨是新型人工合成嘧啶类核苷酸，摄入体内后可转变成吉西他滨二磷酸酯或三磷酸酯，通过抑制DNA连接而抑制肿瘤的复制，并通过掩盖肽链末端阻断DNA修复，其代谢受脱氧嘧啶激酶限制，研究显示此激酶在吉西他滨以10 mg/(m2·min)速度输注时已经达到饱和状态，因此30 min高浓度输注反而限制了代谢成吉西他滨三磷酸酯速率。Tempero[4]比较了吉西他滨静脉滴注30 min与以10 g/(m2·min)的速度静脉输注150 min的效果，结果表明固定剂量率输注能提高中位生存期，1～2年生存率及毒副反应、或非血液学毒性方面，两组无区别，血液学毒性方面III度以上血液学毒性以固定剂量速率组较高，但可耐受。

　　奥沙利铂是第三代铂类化合物，抑制DNA作用强烈，结合速度较顺铂和卡铂快10倍以上且更牢固，而消化道和肾毒性均低于顺铂。Alberts等[5]，应用吉西他滨联合奥沙利铂组成GEMOX方案治疗晚期或转移性胰腺癌，TTP为4.53个月;Louvet等[6]研究结果表明，在吉西他滨基础上增加奥沙利铂，对肿瘤缓解率、无进展生存期、临床受益等方面有进一步的改善，且耐受性良好，甚至最终可能会使生存期改善。

　　在本组研究中，采用固定剂量率吉西他滨联合奥沙利铂治疗晚期胰腺癌，有效率32.14%，其中2例CR，TTP5.0个月，MST8.8个月，1年生存率35.7%，2年生存率25.0%，与上述报道一致[5，6]，优于国内报道的30 min吉西他滨联合奥沙利铂方案[7，8]。Ⅲ、Ⅳ度血液系毒性有所增加，全组病人在治疗过程中虽可耐受，未出现治疗相关死亡病例，但与常规30min相比骨髓抑制发生率明显提高，特别是III～IV度白细胞和血小板下降的比例明显增加。因此，根据经验及参照WHO减量标准，吉西他滨联合奥沙利铂治疗晚期胰腺癌时，应该适当调整剂量,可考虑采用吉西他滨800 mg/m2的剂量，以确保疗效及降低毒副反应。

　　由于本研究病例少，且未设对照组，所以较难对其疗效进行确切的评价,为得到确切的结论尚需进一步临床实验研究。

　　【参考文献】

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　　[4]Tempero M, Plunkett W, Haperen VR,et al. Randomized phase Ⅱ comparison of doseintense pemcitabine: Thirtyminute infusion and fixed dose rate infusion in patients with pancreatic adenocarcinoma[J].J Clin Oncol,2003(18):3402-3408

　　[5]Alberts SR,Townley PM,Goldberg RM，et al.Gemcitabine and oxalipatin for patients with advanced or metastatic pancreatic cancer:a North central cancer Treatment Group(NCCTG)phase I study[J].Ann Oncol ,2002(4):553-557.

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　　[7]李少梅，俞淑花. 吉西他滨联合奥沙利铂治疗晚期胰腺癌的临床观察[J].中华肿瘤防治杂志，2007(7)：551-552.

　　[8]繆建华，陈暑波，赵帆. 吉西他滨联合奥沙利铂治疗晚期胰腺癌 [J].临床肿瘤学杂志，2006(8)：585-586.