中晚期鼻咽癌同期放化疗疗效的Meta分析

　　作者：邹长林 作者单位：温州医学院第一附属医院 放疗科，浙江 温州 325000

　　【摘要】 目的:评价中国同期放化疗中晚期鼻咽癌临床疗效和毒副反应。方法:应用Meta分析对中国同期放化疗治疗中晚期鼻咽癌临床试验进行综合评价。结果:治疗中晚期鼻咽癌，同期放化疗与常规放疗相比，减少远处转移率，其OR值为0.44(0.32-0.61);提高了1、3、5年生存率，其OR值分别为2.00(1.28-3.14)、2.31(1.83-2.92)、2.37(1.80-3.12)。白细胞减少、胃肠道反应、口腔黏膜反应的3/4 度毒副反应率明显提高，分别是单纯放疗的10.27倍(2.38-44.32)、6.34倍(2.67-15.04)与2.06倍(1.28-3.31)。结论:同期放化疗治疗中晚期鼻咽癌临床疗效优于常规放射治疗，值得在临床上推广应用，但需注意毒副反应。

　　【关键词】 鼻咽肿瘤 放射疗法 化学疗法 meta分析

　　The efficacy of concurrent chemoradiotherapy for treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC) in Chinese population: a Meta-analysis study ZOU Chang-lin, JING Zhao,ZHANG Xue-bang, HU Mei-long. Department of Radiotherapy, the Fist Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College, Wenzhou, 325000

　　Abstract: Objective: To evaluate the efficacy and toxicity of concurrent chemoradiotherapy for the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC) in Chinese population. Methods: Meta analysis method was used to analyze the comparative efficacy and toxicity of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for treatment of localy advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC) in Chinese population. Results: Compared with radiotherapy alone, the results showed that the concurrent chemoradiotherapy decreased distant metastasis rate, and the OR was 0.44 (95%CI 0.32-0.61); the concurrent chemoradiotherapy increased 1year, 3year and 5year survival rate, and the OR was 2.00 (95%CI 1.28-3.14), 2.31 (95%CI 1.83-2.92) and 2.37 (95%CI 1.80-3.12), respectively. Meanwhile, the concurrent chemoradiotherapy increased the risk for grade 3/4 leukemia 10.27 fold (95%CI 2.38-44.32), gastrointestinal effects 6.34 fold (95%CI 2.67-15.04) and oral mucositis 2.06 fold (95%CI 1.28-3.31), respectively. Conclusion: The clinical efficiency of concurrent chemoradiotherapy is superior to the radiotherapy alone. It is worth to generalize in clinics but should pay attention to its toxieity.

　　Key words: nasopharyngeal neoplasms; radiotherapy; chemotherapy; Meta-analysis

　　鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤，放射治疗一直是主要治疗方法。近20余年来,随着鼻咽癌影像学、放疗技术及设备的发展和临床经验的积累，疗效有了明显的改进。但令人遗憾的是，中晚期鼻咽癌生存率仍低，应对方法之一是采用同期放化疗。在我国中晚期鼻咽癌同期放化疗多为小样本随机对照研究，临床报道不一，有必要通过Meta分析获得更明确的临床证据。

　　1 资料和方法

　　1.1 资料来源、纳入及排除标准 以中国生物医学文献(CBMdisc)、中国医院数字图书馆和MEDLINE 数据库光盘检索等为主要来源。纳入标准:①前瞻性随机对照研究。②研究对象为病理学确诊鼻咽癌;1992年福州分期为中晚期[1];一般情况可，血常规、肝、肾功能基本正常,能耐受放化疗。③研究内容为有关中晚期鼻咽癌同期放化疗(治疗组) 与常规放疗(对照组) 对比的临床研究。④原始文献有明确结局及随访截尾时存活例数或有清晰的生存曲线。观察终点为：1、3、5年生存率，远处转移率及毒副作用反应率。排除标准为：①非前瞻性随机对照研究。②同期放化疗(治疗组)中，同时存在新辅助化疗或辅助化疗。

　　1.2 文献筛选及质量评价 先由两位评价者各自独立阅读检索得到的文献标题及摘要,初步筛选并纳入相关研究。进一步阅读初筛纳入试验的全文，明确试验设计细节，以评价是否最终纳入。纳入研究的方法学质量采用Jadad 质量记分法[2]，RCT总分为1～5 分，3分以上为高质量的研究，1～2分为低质量研究，随机为2分(2分：描述正确的随机方法;1分：作者叙述为随机)，盲法评为0～2分(2 分:患者和试验者双盲,且叙述其方法;1分：作者叙述为双盲;0分:非双盲)，是否描述失访及失访的原因记为0～1分。

　　1.3 数据提取 试验数据先由一位评价者按预定的数据提取表完成,然后由另一位评价员检查核对。提取的数据有：试验设计、研究对象基线情况、干预措施细节、试验终点指标。

　　1.4 统计学处理方法 由Meta分析软件RevMan 4.22 版完成(从Cochrane图书馆下载)。应用固定效应模型对数据进行合并分析。若研究间存在异质性，则给出随机效应模型分析结果，同时分析异质性产生的原因，按异质性来源不同进行分层处理。

　　2 结果

　　2.1 纳入的研究 入选国内发表文献16篇[4-19]，国外发表文献1篇[3]。国外文献因分期依AJCC，未予纳入。只对16篇国内文献进行分析。

　　2.2 各纳入试验的质量评价 ①随机方法:其中2篇[5，11]为抽签法，3篇[6，16，18]为信封法，其余11篇未明确交待。②分配方案的隐藏:文献均未交代。③纳入、排除标准: 16篇纳入、排除标准均明确。④干预措施的描述:16篇文献对干预措施均作了详细的描述。⑤失访率:11篇文献描述了失访情况,且失访均较少。3篇文献没有描述失访率。经Jadad评分，有4篇文献[5，6，16，18]为3分，9篇为2分，其余3篇文献[7，9，13]为 1分。因鼻咽癌同期放化疗很难做到双盲，虽然Jadad评分偏低，但总的质量较高。

　　2.3 1年生存率的分析 提供1年总生存率共有10个临床试验，异质性分析显示P=0.75，采用固定效应模型来分析。鼻咽癌同期放化疗与单纯放疗相比，同期放化疗提高1年生存率，同期放化疗1年总生存率是单纯放疗的2.00倍(见图1)。

　　2.4 3 年生存率的分析 提供3年总生存率共有14个临床试验，异质性分析显示P=0.99，采用固定效应模型来分析。鼻咽癌同期放化疗与单纯放疗相比，同期放、化疗提高3年生存率，同期放化疗3年总生存率是单纯放疗的2.31倍(见图2)。

　　2.5 5年生存率的分析 提供5年总生存率共有8个临床试验,异质性分析显示P=0.74，采用固定效应模型来分析。鼻咽癌同期放化疗与单纯放疗相比，同期放、化疗提高5年生存率，同期放化疗5年总生存率是单纯放疗的2.37倍(见图3)。

　　2.6 远处转移率的分析 提供远处转移率共有7个临床试验，异质性分析显示P=0.70，采用固定效应模型来分析。鼻咽癌同期放化疗与单纯放疗相比，同期放化疗减少远处转移率，同期放化疗远处转移率是单纯放疗的0.44倍(见图4)。

　　2.7 毒副作用的分析 评价依据世界卫生组织(WHO)抗癌药物不良反应标准。提供两组间毒副作用对比的临床试验,异质性分析一致性好, 采用固定效应模型分析显示：白细胞减少、胃肠道反应、口腔黏膜反应在鼻咽癌同期放化疗中较重，3/4度毒副反应率分别是单纯放疗的10.27、6.34与2.06倍。

　　3 讨论

　　放射治疗一直是鼻咽癌治疗的基本方法，但晚期(Ⅲ、Ⅳ期)治疗仍不理想，5年生存率一直徘徊在40%左右。治疗失败的主要原因为远处转移和局部复发，因此采用放化疗综合治疗包括诱导化疗、同步化疗、辅助化疗是目前研究热点。

　　诱导化疗在中晚期鼻咽癌综合治疗中的作用目前基本被否定[20]，辅助化疗在鼻咽癌治疗中也并未显示出对降低远处转移和提高生存率有任何帮助[21]。而同期放化疗值得期待。其作用机制可能为：①空间联合作用：放疗和化疗分别作用在同一疾病的不同病变部位，两种治疗方法间无相互作用。②化疗和放疗各具独立的肿瘤杀灭效应。③提高杀灭肿瘤的效应，此为化放疗综合治疗的最主要目的，化放疗综合治疗产生疗效高于或等于两种治疗方法独立应用所产生的疗效和。化疗药物使肿瘤细胞同步化，化疗药物干扰肿瘤细胞亚致死性损伤后的细胞DNA修复，以增强放疗敏感性。

　　到目前为止我国尚无同期放化疗大样本临床试验，多为小样本随机对照研究。Meta分析结合了所有传统综述的长处,进一步提供了无偏性的定量概括估计,对现有资料产生新知识的综合,成为一种标准方法或研究经验的替代方法,它的主要贡献是对某一问题的综合研究提供系统的可接受的客观方法。

　　本次对中国中晚期鼻咽癌同期放化疗疗效的Meta分析结果显示：同期放化疗可减少远处转移率，提高了1、3、5年生存率。而同期放化疗毒副反应明显提高，特别是白细胞减少、胃肠道反应分别是单纯放疗的10.27、6.34倍，值得注意。

　　【参考文献】

　　[1] 闵华庆,洪明晃,马骏,等.鼻咽癌新分期的研究[J].癌症,1992,11(4):290-294.

　　[2] Jadad A R,Moore R A,Carroll D,et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blind necessary[J]?Control Clin Trials, 1996,17(1):1-12.

　　[3] Zhang L, Zhao C, Peng PG, et al.Phase III study comparing standard radiotherapy with or without weekly oxaliplatin in treatment of locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: preliminary results[J].J Clin Oncol, 2005,23(33):8461-8468.

　　[4] 胡德胜,周晓艺,徐 辉,等. 放疗同步HP方案化疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床研究[J]. 中国肿瘤, 2005,14(9):604-606.

　　[5] 吴华,余忠华,林清,等. 同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床研究[J]. 肿瘤防治杂志, 2005,12(11):842-844.

　　[6] 冯正富,潘辉林,宋慧胜,等. 同期放化疗治疗中晚期鼻咽癌临床研究[J]. 第一军医大学学报, 2004,24(6):694-696.

　　[7] 向志碧,龚兆丽,王莉,等. 同步化放疗治疗晚期鼻咽癌疗效观察[J]. 中国医师杂志, 2004,6(2):246-247.

　　[8] 黄剑锋,黄昌杰,湛永滋,等. 晚期鼻咽癌同步放、化疗疗效观察[J]. 广西医科大学学报, 2004,21(3):364-366.

　　[9] 谢松喜,林映如,陈应瑞,等. 局部晚期鼻咽癌同时放化疗的疗效观察[J]. 中国肿瘤临床与康复, 2003,10(3):231-233.

　　[10]宋启斌,胡德胜,周晓艺,等. 放射治疗配合全身化疗治疗局部晚期鼻咽癌[J]. 肿瘤防治研究, 2002,29(4):339-340.

　　[11]杨志诚,何永萍,杨志雄. 局部晚期鼻咽癌放疗同步顺铂化疗增敏的临床研究叶宏勋[J].肿瘤研究与临床, 2005,17(6):410-411.