预防性淋巴结清扫在恶性黑色素瘤治疗中的价值

　　作者：肖继伟，彭俊平，唐定波 作者单位：成都，四川省肿瘤医院骨科

　　【摘要】 目的 探讨预防性区域淋巴结清扫在恶性黑色素瘤治疗中的价值。方法 56例WHO临床分期Ⅰ期即区域淋巴结不能扪及的肢体恶性黑色素瘤随机分为清扫组和对照组，清扫组30例施行预防性区域淋巴结清扫，而对照组26例不进行预防性区域淋巴结清扫，两组均以至少2cm的边界对原发灶做广泛切除和术后应用相同方案的辅助治疗。用KaplanMeier法统计清扫组和对照组的生存率，以Logrank检验比较两组的生存曲线。结果 全部病例获得11月～84月随访，中位随访期43.5月，清扫组和对照组5年生存率分别为64.79%和33.68%，清扫组生存率较对照组高，生存曲线LogRank检验比较(P=0.0414)显示两组间差异有统计学意义。结论 预防性区域淋巴结清扫有助于提高WHO分期Ⅰ期的恶性黑色素瘤病例的生存率。

　　【关键词】 恶性黑色素瘤;治疗;区域淋巴结清扫

　　Evaluation of Prophylactic Lymph Node Dissection in Management of Malignant Melanoma

　　XIAO Jiwei，PENG Junping，TANG Dingbo

　　Department of Orthopedics, Sichuan Cancer Hospital, Chengdu 610041，ChinaAbstract：Objective To evaluate the role of prophylactic regional lymph node dissection (LND) in the management of primary malignant melanoma. Methods 56 patients with WHO clinical stage Ⅰ malignant melanoma in the extremity, who had no palpable regional lymph node, were randomly divided into two groups. There were 30 patients in LND group who underwent excision of primary tumor plus LND, whereas 26 patients in control group who underwent excision of primary tumor alone. The excisions of primary tumor for two groups were the wide resections with a margin of at least 2 cm. All patients had the same modality of adjuvant therapy after operation. The overall survival rates for the 2 groups were estimated with the KaplanMeier method and the survival curves were compared using the logrank test. Results The median followup for all patients was 43.5 months (range, 11～84 months). The fiveyear overall survival rates were 64.79% for LND group and 33.68% for control group, respectively. The Logrank test (P=0.0414) showed that there was a statistically significant difference between the two groups.Conclusion Prophylactic regional lymph node dissection may improve the survival rate of surgical management for patients with WHO stage Ⅰ malignant melanoma in the extremity.

　　Key words：Malignant melanoma;Management;Lymph node dissection

　　恶性黑色素瘤(Malignant melanoma, MM)，恶性程度高，极易转移而导致死亡。淋巴系统是其早期转移最主要的途径，区域淋巴结有无肿瘤转移与预后密切相关[14]。淋巴结肿瘤转移的临床表现为淋巴结无痛性肿大，触诊可扪及。对于WHO临床分期[4]为Ⅱ期，即区域淋巴结可扪及的肢体MM，淋巴结清扫(Lymph node dissection, LND)属于治疗性清扫，其必要性显而易见，而对于WHO临床分期Ⅰ期的病例，LND则被视为预防性清扫，是否有助于改善肢体MM的预后，临床上一直存在分歧[25]。为探讨预防性LND对肢体MM预后的影响，我们对56例WHO临床分期Ⅰ期的肢体MM进行了队列研究，报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料

　　在1995年1月～2006年6月期间收入我科的经病理确诊的肢体恶性黑色素瘤首诊病例中，选择病灶单发、无局部转移灶或卫星病灶，区域淋巴结触诊不能扪及，胸、腹部脏器和全身骨骼分别经胸部平片、腹部B超和ECT全身骨扫描等常规检查均未见肿瘤转移病灶，即WHO分期为Ⅰ期的病例，随机分入清扫组或对照组。共56例进入本研究。病人一般资料、病灶分布见表1。两组病例采用相同的术式进行原发灶的手术切除，清扫组病例在原发灶切除的基础上再进行预防性区域淋巴结清扫，而对照组病例仅行原发灶切除而不做预防性区域淋巴结清扫。术后进行相同的辅助治疗，出院后随访至患者死亡或者2007年6月止。两组病例构成差异无统计学意义，具有可比性。表1 病例临床资料

　　1.2 治疗方法

　　1.2.1 原发灶的切除 病灶位于肢端，采用超关节截指或截趾，使截断面距病灶至少2cm以达到广泛切除术的要求。病灶位于其他部位，则采用边界为2～3cm深度超过深筋膜的广泛切除术，即将病灶连同病灶外缘2～3cm范围内的边缘组织一起做整体切除，然后，选择相应的修复手段修复切除所造成的皮肤软组织缺损。位于足底负重区的病灶，采用边界为2cm的广泛切除术并以带蒂皮瓣转移修复切除所造成的皮肤软组织缺损。位于肢体其他部位的病灶，则采用边界为3cm的广泛切除术，然后以游离皮片植皮修复切除所造成的皮肤软组织缺损。

　　1.2.2 区域淋巴结的清扫 进入清扫组的病例，病灶若位于下肢，统一施行腹股沟淋巴结清扫术，若位于上肢，则行腋窝淋巴结清扫术。腹股沟淋巴结清扫采用起自股三角顶止于髂前上棘上内3cm的纵弧形切口，将股三角加上髂前上棘连线以下，旁正中线以外的淋巴脂肪组织连同该区内大隐静脉及其属支整块切除，常规切开、剥离股鞘，使股血管“骨骼化”。腋窝淋巴结清扫采用起自喙突附近止于腋后襞的横切口，切断胸小肌以充分显露腋血管，将腋窝内所有脂肪淋巴组织连同头静脉一起整块切除，切开、剥离腋鞘。不管是腹股沟淋巴结清扫，还是腋窝淋巴结清扫，都须注意使皮瓣至少要有3mm厚，以预防术后皮瓣坏死。此外，对小淋巴管只须电凝处理即可，对较大的淋巴管则应给予细丝线结扎，以预防术后淋巴漏。术后应用血浆引流管负压吸引3～5天，以免渗液积聚，影响手术切口的愈合。

　　1.2.3 辅助治疗 清扫组和对照组病例均于术后2周开始6周期的辅助化疗，化疗方案：氮烯米胺400mg/(m2·d)，连续5天，3周重复1周期。化疗间隙期：给予干扰素α2b 300万单位肌注，隔天1次，连续应用1年6月。

　　1.3 统计学方法

　　对两组的构成，年龄比较采用两个独立样本的非参数检验MannWhitney检验，性别和部位比较采用Pearson卡方检验。清扫组和对照组的生存率采用KaplanMeier法推算，并以Logrank检验比较两组的生存曲线。 以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　全部病例获11～84月随访，中位随访时间43.5月。观察期间死亡病例数：清扫组和对照组分别有10例和14例死于肿瘤远处广泛转移;局部复发病例数：清扫组和对照组分别有3例(10%)和2例(7.69%)。存活病例中，4例系带瘤生存，其余28例为无瘤生存。2年生存率和5年生存率：清扫组分别为92.98%和64.79%，对照组分别为86.98%和33.68%。生存曲线LogRank检验比较，P=0.0414, 两组间差异有统计学意义，清扫组生存率比对照组高, 见图1。

　　3 讨论

　　恶性黑色素瘤起源于神经外胚叶组织，全身的皮肤和粘膜均可发病，以四肢皮肤较为多见，大多数由痣恶变而来[4]。发病年龄较大，病人一般为中老年，青少年少见。本研究的病人年龄多在46～48岁上下，发病部位全部位于四肢，尤其以肢端和足底较多。MM恶性程度高，发展迅速，转移早，预后较差。早期转移主要通过淋巴循环，区域淋巴结有无转移对预后影响很大，因此成为临床分期以及指导治疗和判断预后的重要指标。MM的分期，目前主要有世界卫生组织WHO临床分期和美国癌症联合会AJCC分期[4]两种，前一种分3期： Ⅰ期局限于原位，Ⅱ期已发生区域淋巴结转移(Regional node metastases)而尚未发生远处转移(Distant metastases)， Ⅲ期则已发生远处转移;后一种依据病灶的厚度、区域淋巴结转移和远处转移的有无分4期。WHO分期的依据完全为临床表现，简单易记，应用方便，而AJCC分期结合了临床和病理，更精确，但也更复杂，必须通过显微镜测量病灶厚度，临床应用不太方便。

　　MM的治疗，以手术为最有效和最重要的治疗手段[7]。化疗、放疗和免疫治疗也被用于MM，但其疗效都不太确切，文献报道差异很大[5,89,13]。切除原发灶、淋巴引流区内皮肤软组织的中途转移灶(Intransit metastases)和区域淋巴结转移灶，彻底清除体内肿瘤，是手术治疗的目标。显然，只有在肿瘤还局限在区域淋巴引流区，尚未发生远处转移，手术才有可能达到彻底清除体内肿瘤的目标。因此，对于已经存在远处转移的Ⅲ期病例，手术疗效必然不佳。对于这种病例，化疗和免疫治疗等全身性治疗手段，是争取达到控制肿瘤发展的希望[89]。由于目前临床上还缺乏检查出微转移病灶(Micrometastases)的手段，可以推测本研究部分病例的临床分期实际上并非Ⅰ期而是Ⅲ期。为了取得尽可能好的疗效，本研究全部病例均应用了氮烯米胺化疗和干扰素免疫治疗。

　　对原发灶的切除，必须在距离肿瘤足够远的正常组织内进行，否则，术后复发难免。要根据病灶大小和所在部位来选择术式，病灶位于肢端，一般采用截指或关节离断，病灶位于肢体其他部位的，多采用距离病灶外缘2～5cm的广泛切除术，然后运用植皮等手段修复切除所造成的皮肤缺损。切除边界越宽，对肿瘤复发的控制效果就越好，但所造成的皮肤缺损的修复也就越困难，位于足底等部位的病灶因解剖结构的限制，切除边界通常只能取1～2cm，否则，难以修复。王耀军等[9]主张切除病灶及周围5cm范围。Thomas等[10]认为切除边界为2cm和2cm以上在肿瘤局部复发率和5年生存率上均无显著性差异。本研究对足底病灶和其他部位病灶分别采用2cm和3cm宽的切除边界，随访结果显示两组肿瘤复发率均较低，局部控制比较满意，因此，笔者认为切除边界一般不必超过3cm。

　　对区域淋巴结肿瘤转移灶的切除，术式为淋巴结清扫术(LND)，需要将引流区的淋巴结、淋巴管连同脂肪组织等整块切除。触诊可扪及的区域淋巴结基本上都存在肿瘤转移，所以，对于WHO分期Ⅱ期的MM，区域淋巴结清扫属于治疗的必须，而对于WHO分期Ⅰ期病例，LND一般被视为预防性清扫。实际上，大约25%触诊为阴性的区域淋巴结也存在微转移病灶(Micrometastases)[4]，因此，区域淋巴结清扫对于一部分WHO分期Ⅰ期病例实际上也是治疗性清扫，必有助于改善其预后。Shen等[2,1011]等支持这一观点。本研究对WHO分期Ⅰ期病例进行预防性区域淋巴结清扫，结果5年生存率明显高于对照组，其差异具有统计学意义，说明预防性LND有助于改善WHO分期Ⅰ期的肢体MM的预后。

　　Balch等[6]认为预防性LND不能提高生存率，主张观察到区域淋巴结肿大时再进行LND。这种只做原发灶切除，暂不做LND，等观察到区域淋巴结肿大时才进行LND的处理方式，无疑要冒延误治疗的风险。一些学者[3,12]主张，区域淋巴结是人体的一道防止肿瘤和感染扩散的重要屏障，应尽量保留，若前哨淋巴结(Sentinel lymph node, SLN)无肿瘤转移，则整个区域淋巴结也无转移，因而没有必要进行LND。借助于染料和同位素示踪剂可首先找出SLN进行活检，然后根据SLN活检结果来决定是否进行LND。但是，这种选择性清扫术一时还难以得到普遍推广应用，因为，寻找确定SLN并不容易，需要器材设备，还需要经验积累，目前也还不能完全避免判断错误的发生。为了避免延误治疗，笔者认为采用预防性LND更为妥当。

　　LND容易并发皮瓣坏死、切口感染、淋巴漏和淋巴肿等术后并发症[3,7,13]。本研究并发皮瓣坏死仅5例，无切口感染、淋巴漏和淋巴肿的病例。皮瓣坏死全部局限于切口中段1～3mm宽的皮缘，大多经过短期换药即获痊愈。笔者体会，LND的术后并发症，对病人和进一步的治疗影响不大，预防起来也并不困难。避免皮瓣过薄，保持厚度不小于3mm，多能较好地防止术后发生皮瓣广泛坏死。对小淋巴管应用电凝烧灼，对较大的淋巴管则给予妥善结扎，可有效地预防术后淋巴漏的发生。另外，术后充分引流，适当应用抗生素，是避免术后伤口感染和愈合不佳的可靠手段。

　　综上所述，对WHO分期Ⅰ期MM常规进行预防性LND，可避免延误治疗并有助于提高5年生存率，而其手术并发症可有效地防治.

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