长春瑞滨联合奈达铂治疗中晚期食管癌的临床观察

　　作者：黄勇，秦叔逵，何泽明，钱 军 作者单位：南京，八一医院全军肿瘤中心内科

　　【摘要】 目的 观察长春瑞滨联合奈达铂治疗中晚期食管癌的有效性及安全性。方法 全组共35例，其中男性22例，女性13例;年龄39～77岁，中位年龄53岁;鳞癌29例，腺癌6例;初治8例，复治27例，复治患者均应用过一个及一个以上化疗方案，入组后给予长春瑞滨注射液25mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液100ml中，快速静脉滴注半小时，第1、5天;奈达铂注射液，80mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液500ml中，缓慢静脉滴注2小时，第1天。每4周重复。2周期后按WHO标准评价近期疗效和毒性反应。结果 全组共接受了137周期治疗，每例1～6周期，平均3.8周期，均可评价疗效及毒副作用。获得1例CR(2.9%)，12例PR(34.3%)。初治或复治、分期、病理类型对近期疗效均无影响。常见毒性反应为骨髓抑制。结论 长春瑞滨联合奈达铂治疗中晚期食道癌有较好的确切疗效，并且毒性反应可以控制，值得临床推广使用。

　　【关键词】 长春瑞滨;奈达铂;晚期食管癌;治疗

　　Clinical Observation of Nedaplatin Combined with Vinorelbine in Treating Advanced Esophageal Carcinoma

　　HUANG Yong, QIN Shukui, HE Zeming, QIAN Jun

　　Department of Oncology, 81 Hospital of PLA Cancer Center,Nanjing 210002，ChinaAbstract：Objective To evaluate the efficacy and toxicity of nedaplatin combined with vinorelbine in Treating Advanced Esophageal Carcinoma. Methods Thirtyfive patients with Advanced Esophageal Carcinoma were treated with nedaplatin 80mg/m2 on days 1 and vinorelbine 25mg/m2 on days 1 and 5 delivered by venous injection. The regimen was repeated more than 2 cycles. WHO crieerias were used to evaluation. Results Gross efficiency rate was 37.1% with 1 cases CR and 12 cases PR. The median TTP was 5.1 months. Toxic effects can be controlled. Conclusion Nedaplatin combined with vinorelbine in Treating Advanced Esophageal Carcinoma had better effective and less toxic effects.

　　Key words：Vinorelbine; Nedaplatin; Advanced Esophageal Carcinoma; Treatment

　　我国是世界上食管癌发病率和死亡率最高的国家之一，经过半个世纪左右的摸索和研究，食管癌的药物治疗水平大大提高。尤其是新药的出现，如紫杉类、奈达铂以及长春瑞滨等化疗药物的临床应用，为中晚期食管癌提供了更多化疗药及方案组合的选择，有效避免了交叉耐药。我们于1999年4月～2008年2月间，应用长春瑞滨联合奈达铂治疗中晚期食管癌共35例，取得较好疗效，现报告如下：

　　1 资料与方法

　　1.1 病例资料

　　全组共35例，其中男性22例，女性13例;年龄39～77岁，中位年龄53岁;全部病例均有病理组织学和(或)细胞学诊断依据，其中鳞癌29例，腺癌6例。初治患者8例，复治患者27例，其中复治患者均曾经应用过一个或者多个化疗方案，包括TP(紫杉醇、顺铂)、TF(紫杉醇、氟尿嘧啶)、DP(多西紫杉醇、顺铂)、DF(多西紫杉醇、氟尿嘧啶)及PF(顺铂、氟尿嘧啶)等方案，但是未应用过长春瑞滨和奈达铂方案，且末次化疗时间距本次治疗时间超过4周;均无铂类药物过敏史。所有病例均有影像学上可测量的肿瘤病灶，螺旋CT扫描病灶直经≥1cm，其中肝转移15例，肺转移9例，锁骨上淋巴结转移8例，纵膈淋巴结转移7例，局部复发5例，腹腔淋巴结转移3例，骨转移2例。按WHO的TNM分期：ⅢA期14例，ⅢB期11例，Ⅳ期10例。肝肾功能均正常，Karnofsky(KPS)评分≥60，预计生存期≥3个月。患者均知情同意，自愿入组接受治疗。

　　1.2 用药方法及剂量

　　长春瑞滨注射液25mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液100ml中，快速静脉滴注0.5h，第1、5天;奈达铂注射液，80mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液500ml中，缓慢静脉滴注2h，第1天。每4周重复，化疗前常规给予5HT3受体阻断剂镇吐治疗。

　　1.3 疗效和毒性反应评价

　　治疗前、后检查血清肿瘤标志物(CEA等)、心电图、胸部、上腹部螺旋CT;每周复查血常规、肝肾功能。对于治疗到达2个周期或以上者，按照1981年WHO标准评价近期客观疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，以CR+PR为有效(RR);毒性反应亦按照WHO标准，分为0～Ⅳ度。

　　2 结果

　　全组35例患者共接受了137个周期治疗，每例1～6周期，平均3.8周期，均可评价疗效及毒副作用。

　　2.1 近期疗效

　　全组1例CR(2.9%)，12例PR(34.3%)，16例SD(45.7%)，6例PD(17.1%)，有效率(RR)为37.1%(13/35)。初治或复治、分期、病理类型对近期疗效均无影响，见表1。

　　2.2 疾病进展时间(TTP)

　　随访4～18月，全组病例的疾病进展时间(TTP)为1～12月，中位TTP 5.1月，初治组中位TTP为6.2月，复治组4.4月。其中，CR病例在化疗4周期后达到CR，TTP长达12月。

　　2.3 毒性反应

　　常见毒性反应为骨髓抑制，主要是白细胞减少，发生率65.7%，其中Ⅲ度为14.3%，及时应用GCSF治疗后均能恢复正常，没有1例因此而推迟或减少治疗用药，血红蛋白、血小板的Ⅲ度下降更低。非血液系统毒性反应最常见为恶心呕吐，发生率48.6%，但是未出现严重(Ⅲ、Ⅳ度)恶心呕吐，对症处理或治疗结束后均能缓解;其他还有周围神经炎、脱发、皮肤反应等不适主诉，均较轻微、短暂，见表2。

　　3 讨论

　　长春瑞滨(vinorelbine，VNB)是新一代长春碱类抗肿瘤药物，广泛应用于非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等多种实体瘤。早在1996年，欧洲学者Conroy T等[1]开始将VNB试用于治疗转移性食管癌，单药客观有效率为7%，中位无进展生存时间(PFS)1.9月，中位总生存时间(OS)7.8月。20多年间，以VNB为基础的联合化疗、放疗方案相继涌现，使得转移性食管癌的疗效明显提高。其中较常见的联合方案是VNB联合顺铂(PDD)。据Conroy T等[2]报道，VNB联合PDD治疗转移性食管癌，33.8%病例获得PR，中位PFS 3.6月。由于PF方案(顺铂联合氟尿嘧啶)是食管癌根治术后辅助化疗、转移性食管癌姑息化疗的标准方案，病情进展意味着顺铂耐药，而VNB联合非铂类药物方案一定程度上避免了耐药。Moroni M等[3]应用VNB联合博来霉素、氨甲喋呤二线治疗食管鳞癌，获得PR病例达12.7%，SD病例50%，中位PFS 6.47月; Airoldi M[4]联合VNB与多西他赛治疗复发食管鳞癌，总有效率(RR)为60%，其中CR 15%(3/20)，PR 45%(9/20)，中位OS 10.5月。但是，有关VNB联合第2、3代铂类药物的方案研究尚不多见。

　　奈达铂(Nedaplatin，NDP)是第2代有机铂类抗癌药物，化学名为：顺式乙醇酸二氨合铂，是日本盐野义制药公司开发的新一代铂类注射制剂，其作用机制是进入细胞后，导致甘醇酸脂培基上的一活性氧与铂之间的键断裂，并与水结合，导致离子型物质形成，断裂的甘醇酸脂配基变得不稳定并被释表1 长春瑞滨联合奈达铂治疗食管癌的疗效[例 表2 长春瑞滨联合奈达铂治疗食管癌的毒副反应[例 放，产生多种离子型物质，与DNA结合，并抑制DNA复制，从而产生抗癌活性，其溶出浓度大约是PDD的10倍[5]。有人报道NDP单药治疗食管癌的有效率竟达51.7%(15/29)[6]。INABA H等[7]研究认为，NDP治疗食管癌比PDD更有效，而且胃肠道毒性更低。徐瑞华等[8]进行的NDP(批准文号：2000XL0208)的Ⅱ期临床研究显示联合5Fu治疗食管癌的有效率为32.1%(9/28)，而PDD联合5Fu则为22.7%(5/22)，两者差异有统计学意义(P=0.017)。NDP与PDD之间的交叉耐药性与恶性肿瘤的类型有关[9]，有Ⅱ期临床研究表明，食管癌的患者，两者不存在交叉耐药[10]。

　　为此，我们联合VNP和NDP(简称为NN方案)治疗中晚期食管癌35例，总的RR接近40%，与文献报道类似。本组中绝大部分为复治病例，曾先后应用顺铂、氟尿嘧啶、紫杉醇以及多西紫杉醇等药物所组常规方案多线化疗，治疗上无常规有效药物或方案可用。耐药后改用本方案，仍然有三分之一的病例有效，接近一半病例病情稳定，取得较突出的疗效;初治病例有效率似乎更高，且有1例CR。其余的分层分析表明：NN方案对鳞癌、腺癌或不同分期食管癌均有效，且有效率相似。由于分层后各组病例数较少，组间病例数差距较大，需要扩大病例数、更严格的试验设计进一步证实。

　　本组绝大部分病例的毒性反应温和，主要是骨髓抑制、恶心呕吐等，患者能耐受，对症处理后，不影响用药。

　　综上所述，长春瑞滨联合奈达铂治疗中晚期食道癌有较好疗效，能克服常规化疗药物耐药性;大多数情况下毒性反应温和，是治疗中晚期食道癌的又一选择，值得临床试用。

　　【参考文献】

　　[1] Conroy T,Etienne PL,Adenis A, et al. Phase Ⅱ trial of vinorelbine in metastatic squamous cell esophageal carcinoma. European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Treat Cancer Cooperative Group[J]. Clin Oncol, 1996,14(1):164170.

　　[2] Conroy T,Etienne PL,Adenis A, et al. Vinorelbine and cisplatin in metastatic squamous cell carcinoma of the oesophagus: response, toxicity, quality of life and survival[J]. Ann Ocol, 2002,13(5): 721729.

　　[3] Moroni M,Giannetta L,Gelosa G, et al. Secondline chemotherapy with bleomycin, methotrexate, and vinorelbine (BMV) for patients with squamous cell carcinoma of the head, neck and esophagus (SCCHN&E) pretreated with a cisplatincontaining regimen: a phase Ⅱ study[J]. J Chemother, 2003,15(4):394399.

　　[4] Airoldi M,Cortesina G,Giordano C, et al. Docetaxel and vinorelbine: an effective regimen in recurrent squamous cell esophageal carcinoma[J]. Med Oncol, 2003,;20(1):1924.

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　　[8] 徐瑞华,史艳侠,管忠震,等.国产奈达铂治疗食管癌的Ⅱ期临床试验报告[J].癌症,2006,25(12):15651568.

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