重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗21例晚期非小细胞肺癌的临床观察

　　作者：王彬彬，舒琦瑾，朱国猛 作者单位：(浙江中医药大学附属第一医院 肿瘤科，浙江 杭州 310006)

　　【摘要】 目的：观察重组人血管内皮抑制素(恩度)联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效和不良反应。方法：21例ⅢB～Ⅳ期非小细胞肺癌患者，采用恩度联合常规含铂化疗方案治疗，其中恩度15 mg/d静脉滴注，连续14 d，每21天为1周期。观察有效率(CR+PR)、疾病控制率(DCR)、生活质量(QoL)和不良反应发生率。结果：21例患者有效率达38.1%，DCR达85.7%;QoL的改善稳定率达到了90.5%;不良反应较少见，程度多数较轻，主要为食欲不振、恶心呕吐、骨髓抑制、心律失常等。结论：恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌疗效较好，临床耐受性好，能改善患者生活质量，值得临床上推广应用。

　　【关键词】 重组人血管内皮抑制素;晚期非小细胞肺癌;化学治疗

　　非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的恶性肿瘤之一，目前临床上晚期肺癌的治疗以化疗为主，但化疗对NSCLC的疗效尚不令人满意。重组人血管内皮抑制素注射液(Endostar，恩度，山东烟台先声麦得津生物工程有限公司产品)是我国自主研发的新型人血管内皮抑制素。恩度联合化疗治疗晚期NSCLC，能显著提高客观疗效，从2006年已起被NCCN NSCLC临床实践指南(中国版)推荐为一线治疗药物。我科自2007年6月起参加恩度的IV期临床试验，应用恩度联合含铂化疗方案治疗晚期肺癌，取得较好效果，现将结果报告如下。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料 选择我科2007年6月-2009年1月收治的并且经病理学组织或细胞学检查确诊为NSCLC共21例, 男13例，女8例;年龄46～75岁，中位年龄58.2岁。按2002年AJCC/UICC肺癌第6版TNM分期标准：III B期14例，IV期7例;病理类型为腺癌15例，鳞癌4例，其他2例;Karnofsky评分≥60分;根据CT或者MRI至少有1个双径可测量病灶;心电图、血常规、肝肾功能均无明显异常;预期生存期≥3个月。所有患者均签署知情同意书。

　　1.2 治疗方案 采用含铂化疗方案联合恩度治疗。化疗方案采用常规方法，一线采用GP(吉西他滨+顺铂)，TC(紫杉醇+顺铂/卡铂)，二线采用DP(多西紫杉醇+顺铂/卡铂)。恩度(国药准字S20050088)使用方法：化疗当天在化疗前先予恩度15 mg/d，加入生理盐水500 mL中缓慢静脉滴注，滴注时间为4 h，连续14 d，间歇7 d，每3周重复。用药1周期即评价毒性，用药2周期后评价疗效。对稳定及有效的能耐受治疗方案的病例，继续应用该方案满4周期，进行第2次评价。

　　1.3 疗效及不良反应评价标准

　　1.3.1 客观有效率：采用WHO实体瘤评价方法进行评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，以CR+PR计算有效率(RR)，CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。

　　1.3.2 生活质量(QoL)的评价：参考Karnofsky体力改善评分(KPS)，以治疗后KPS增加≥10分为改善，变化<10分稳定，减少≥10分为降低。

　　1.3.3 药物不良反应的评价：按照美国国立癌症研究所(NCI)CTC(3.0版)的分级标准评价，分为0～IV级。

　　2 结果

　　2.1 客观疗效 21例患者均完成了至少2周期的化疗，均可评价疗效。共完成的周期数为59周期，平均2.6周期/例。CR 0例，PR 8例(占38.1%)，SD 10例(占47.6%)，PD 3例(占14.3%)，RR 8例(占38.1%)，DCR 17例(占85.7%)。无进展生存时间(PFS)、中位生存期(MST)和总生存期(OS)仍在继续观察和随访中。

　　2.2 生活质量评价 21例患者治疗后体力改善6例(占28.6%)，稳定13例(占61.9%)，降低2例(占9.5%)。QoL的改善稳定率达到了90.5%(19/21)。

　　2.3 不良反应 21例患者可评价的不良反应较少见，程度多数较轻，主要为食欲不振、恶心呕吐、骨髓抑制、心律失常。4例心电图异常患者，其中2例发生轻度T波和ST-T段改变;1例窦性心动过速;1例为房早。III ～IV级毒性仅3例(占14.3%)，包括白细胞下降2例，恶心呕吐1例，主要与化疗药物有关，均经对症处理后控制。未出现充血性心力衰竭、大出血等严重不良反应(见表1)。

　　3 讨论

　　1971年，Folkman教授首先提出“肿瘤生长依赖于新生血管形成”这一崭新的学术观点，奠定了控制肿瘤生长新的理论基础[1]。抗肿瘤新生血管主要靶点为VEGF和VEGFR的通路，主要途径是采用两者的单克隆抗体或VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。抗血管形成的治疗策略和血管生成抑制剂的广谱有效性已经在诸多实验研究和临床实践中得到广泛证实和肯定[2-4]。

　　血管内皮抑制素是最广谱的内源性血管形成抑制因子，我国学者自1998年开始研究，自主研发出了新型重组人血管内皮抑制素(Endostar，商品名：恩度，研发代号：YH-16)，已经获得国家食品药品管理监督局(SFDA)批准，于2005年9月正式上市。I、II期临床研究发现恩度单药具有一定的抗肿瘤作用，且安全性好。由孙燕院士牵头组织国内多中心III 期临床研究发现，NP方案化疗(诺维本+顺铂)联合恩度治疗晚期NSCLC，获得了较好的近期疗效与中位TTP，进一步明确了恩度的有效性和安全性[5]。

　　我科由2007年6月起参与了恩度IV期临床试验，重点仍是观察其在临床使用中的客观疗效与严重不良反应。结果在21例晚期肺癌患者中获得了PR 38.1%，SD 47.6%，RR 38.1%，DCR 85.7%的较好疗效。临床受益反应率高于文献报道的单纯化疗结果[6]。QoL已经被列入肿瘤学的重要终点指标，本研究中21例患者治疗后体力改善6例(占28.6%)，稳定13例(占61.9%)，降低2例(占9.5%)。QoL的改善稳定率达到了90.5%(19/21)，仅3例感到轻度疲乏，且全部患者完成2周期以上治疗，表明恩度联合含铂化疗有良好的耐受性，能有效改善患者的生活质量。

　　本实验观察到III ～IV级毒性仅3例(占14.3%)，包括白细胞下降2例，恶心呕吐1例，主要与化疗药物有关，均经对症处理后控制。仅4例患者出现轻度的心脏反应，其中2例发生轻度T波和ST-T段改变;1例窦性心动过速;1例为房早，予倍他乐克、稳心颗粒口服处理后均恢复正常，这与I期临床研究结果相符[7]。其可能是恩度作用于冠状动脉血管内皮细胞所致，但我们发现前述的典型病例在治疗前2个周期中均发生频发房早，但在后2个周期内未再发生类似情况，原因不明。因此我们建议有心脏基础疾病的患者在选择恩度时应在听取心血管专科医生会诊意见后再行决定，并且避免与蒽环类等明确有心脏毒性的药物合用，治疗过程中每周查1次心电图，若出现心悸、胸闷的症状时及时查心电图以便对症处理。另外，恩度半衰期较长，有无心脏的延迟毒性尚待进一步临床观察。

　　肿瘤新生血管抑制剂的实验和临床研究结果表明，此类药物的作用靶点是肿瘤新生血管，其单药的疗效仅为3%～5%。恩度的I～III 期实验已经得出恩度的最适剂量为7.5 mg/m2，并且明确推荐与化疗联合使用，但其最佳用法，包括应用时机、是否持续用药和疗程等仍有争议。Mancuso等[8]发现，抗新生血管药物短暂地在化疗前应用能使紊乱的肿瘤血管正常有序化，有利于化疗药物充分进入肿瘤组织内，从而增加化疗疗效;而停用此类药物7 d后，肿瘤组织内血管迅速再生。因此，作者认为恩度在临床中的使用应该注意以下三点：①在肿瘤早期尽早使用;②与化疗联用，但要在化疗药物之前使用;③连续使用，维持稳定的药物浓度，间歇期不应超过7 d，至少是要持续到临床上获得最佳生物疗效后。

　　我们观察的结果表明，恩度与化疗联合治疗晚期NSCLC临床疗效较好，能改善患者生活质量，临床耐受性好，有望推广应用到肺外肿瘤的临床治疗中。由于恩度长期应用的高费用和较长的用药时间，使得入组患者数量受限，我们需要进一步观察，以积累更多的临床数据和寻求符合循证医学原则的高级证据。

　　【参考文献】

　　[1]Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth andmetastasis[J]. Semin Oncol, 2002, 29(6 Suppl 16):15-18.

　　[2]Sund M, Hamano Y, Sugimoto H, et al. Function of endog-enous inhibitors of angiogenesis as endothelium specific tu-mor suppressors[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 102(2005):2934-2939.

　　[3]张南生,董光同,孙卫军,等. 参一胶囊对肺癌患者血清血管内皮细胞生长因子的影响[J]. 温州医学院学报，2006，36(3):273-274.

　　[4]Sandler A, Gray R, Perry MC. Paclitaxel-carboplatin aloneor with bevacizumab for non-small-cell lung caner[J]. N EnglJ Med, 2006,355(24):2542-2550.

　　[5]王金万,孙燕,刘永煜,等. 重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究[J]. 中国肺癌杂志,2005,8(4):283-290.

　　[6]Hoshi S, Ohyama C, Ono K, et al. Gemcitabine pluscarboplatin and gemcitabine, docetaxel, and carboplatincombined chemotherapy regimens in patients with meta-static urothelial carcinoma previously treated with a plati-num-based regimen: Preliminary report[J]. Int J Clin Oncol,2004,9(2):125-129.

　　[7]杨林,王金万,汤仲明,等. 重组人血管内皮抑制素I期临床研究[J].中国新药杂志,2004,13(6):204-207.

　　[8]Mancuso MR, Davis R, Norberg SM, et al. Rapid vascularregrowth in tumors after reversal of VEGF inhibition[J]. JClin Invest, 2006, 116(10):2610-2621.