替莫唑胺与洛莫司汀治疗脑胶质瘤的临床观察

　　作者：邓研农 作者单位：广西来宾市人民医院肿瘤科

　　【摘要】 目的 比较替莫唑胺(TMZ)与洛莫司汀(CCNU)治疗脑胶质瘤的疗效、生存期及不良反应。方法 64例首次术后脑胶质瘤患者随机分为TMZ组和CCNU组各32例，两组患者先给予常规放疗，2Gy/d，5d/W，共持续4～6W，射线总剂量50～60Gy。放疗结束后1周开始化疗。TMZ组口服TMZ(0.015～0.02)mg/(cm2·d)，5d/W，每5天为1个疗程，每疗程间隔23天，28天为1个治疗周期，根据患者耐受情况给药3～5个周期。CCNU组口服CCNU(0.005～0.006)mg/(cm2·d)，5d/W，疗程和治疗周期同TMZ组。结果 TMZ组疗效明显优于CCNU组(U=1.9675，P=0.0245);TMZ组平均生存期(14.5±2.5)月，明显高于CCNU组(10.5±1.5)月(t=7.7611，P=0.000);TMZ组恶心、呕吐、乏力的发生率明显低于CCNU组(χ2=4.0635，P=0.0437);TMZ组骨髓抑制程度明显低于CCNU组(U=3.2314，P=0.0006)。结论 TMZ比CCNU更明显地缩小肿瘤体积，延长患者的生存期，副作用少，提高患者的生活质量，值得临床推广应用。

　　【关键词】 脑胶质瘤;替莫唑胺;洛莫司汀

　　Clinical Observation of Temozolomide and Lomustine in Treating with Gliomas

　　DENG Yannong

　　Department of Oncology, Laibin People,s Hospital of Guangxi，Laibin 546100, ChinaAbstract：Objective To compare the therapeutic effect,survival and safety of temozolomide(TMZ) and lomustine(CCNU) on glioma.Methods A total of 64 postoperative patients with glioma were randomly divided into two groups:TMZ treatment and CCNU treatment group.All patients were performed conventional radiotherapy, 2Gy/d，5d/W，4～6 weeks as a treatment course，for a total of 50～60Gy. After radiotherapy,TMZ group were treated with TMZ (0.015～0.02)mg/(cm2·d) by orally for 5 days during 28day cycle.CCNU group were treated with CCNU(0.005～0.006)mg/(cm2·d) by orally for 5 days during 28day cycle. Results The effect in TMZ group were superior to CCNU group(U=1.9675，P=0.0245);the average survival time of patients in TMZ group were longer than that of in CCNU group(t=7.7611，P=0.000);the happening rate of nausea,vomitting and tired in TMZ group was lower than that in CCNU group(χ2=4.0635，P=0.0437);The myelotoxicity in TMZ group were slighter than that in CCNU group(U=3.2314，P=0.0006). Conclusion TMZ can improve the patients with gliomas in the symptoms and survival quality better,and produce higher response rate compared to CCNU in patients with gliomas.

　　Key words：Glioma;Temozolomide(TMZ);Lomustine(CCNU)

　　脑胶质瘤是神经系统最常见的恶性肿瘤，具有高复发率和高病死率的特点[1]。临床一般采用手术治疗并辅以放疗、化疗、免疫及基因治疗等综合治疗，但治疗效果差，平均存活时间仅为36～48周，两年内存活率仅为8%～12%[2]。我院自2005年1月～2007年6月观察了脑胶质瘤术后应用替莫唑胺(temozolomide，TMZ)化疗的效果，并与洛莫司汀(lomustine，CCNU)疗效对照，现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 病例入选标准

　　(1)术后病理证实为Ⅱ～Ⅳ级间变性星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤;(2)肿瘤标本检测甲基鸟嘌呤甲基转移酶(MGMT)均为阴性;(3)患者自愿并为术后未行放疗和化疗;(4)卡氏生活质量评分[3](Karnofsky Performance Scale，KPS)≥60分;(5)血液常规检查正常：血红蛋白(HB)≥100G/L，白细胞(WBC)≥4.0×109/L，血小板(PLT)≥100×109/L;(6)肝肾功能正常。排除妊娠或哺乳期妇女、对亚硝脲类烷化剂过敏者以及有严重的全身性疾病或活动期感染疾病患者。本组入选病人共64例，随机分为观察组(TMZ组)和对照组(CCNU组)各32例，其中TMZ组男20例，女12例;年龄26～65岁，平均(49.5±1.5)岁;肿瘤次全切除26例，部分切除6例。CCNU组男18例，女14例;年龄25～64岁，平均(50.5±2.5)岁;肿瘤次全切除25例，部分切除7例。两组患者性别、年龄、肿瘤切除程度等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

　　1.2 治疗方法

　　两组患者均于术后15～20天行常规放疗，2Gy/d，5d/W，共持续5～6W，射线总剂量50～60Gy。放疗结束后1周开始化疗。TMZ组：口服TMZ(天津天士力公司产品)(0.015～0.02)mg/(cm2·d)，5d/W，每5天为1个疗程，每疗程间隔23天，28天为1个治疗周期，根据患者耐受情况给药3～5个周期(最少3个周期)。CCNU组：口服CCNU(0.005～0.006)mg/(cm2·d)，5d/W，疗程和治疗周期同TMZ组。

　　1.3 观察指标

　　(1)疗效：按WHO标准[3]判断，完全缓解(CR)：肿瘤病灶完全消失并至少维持4周以上;部分缓解(PR)：肿瘤病灶体积缩小50%;稳定(SD)：肿瘤病灶体积缩小≥25%，但<50%，无新病灶出现;病变进展(PD)：肿瘤体积增大≥25%，或有新病灶出现。化疗开始前7天内行头颅增强CT或MR增强检查了解颅内肿瘤的残留情况，化疗开始后每1个月行CT或MR增强检查观察肿瘤的体积变化，判断并记录两组的有效率。有效率=(CR+PR)/总例数×100%。(2)生存时间：两组患者均随访满1年以上，记录其生存期。(3)不良反应。化疗开始每天观察患者的胃肠道反应和乏力等情况，每周复查1次肝肾功能和血常规，记录两组患者的WBC和PLT的变化。骨髓抑制的观察根据WHO分级[4]分为0～Ⅳ度，0度：WBC≥4.0×109/L，PLT≥100×109/L;Ⅰ度：WBC 3.0～3.9×109/L，PLT 75～99×109/L;Ⅱ度：WBC 2.0～2.9×109/L，PLT 50～74×109/L;Ⅲ度：WBC 1.0～1.9×109/L，PLT 25～49×109/L;Ⅳ度：WBC<1.0×109/L，PLT<25×109/L。

　　1.4 统计学方法

　　使用SPSS 10.0软件进行数据处理，计数资料组间比较采用χ2检验，计量资料组间比较采用t检验，等级资料组间比较采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 两组疗效比较 见表1。表1 两组疗效比较经秩和检验：U=1.9675;P=0.02452.2 两组生存时间比较

　　TMZ组在随访期内死亡10例(31.3%)，平均生存期为(14.5±2.5)月;CCNU组死亡15例(46.9%)，平均生存期为(10.5±1.5)月。两组平均生存期比较差异有统计学意义(t=7.7611，P=0.000)。

　　2.3 不良反应

　　TMZ组先后有10例(31.3%)患者出现恶心、呕吐和乏力现象，CCNU组则有18例(56.3%)，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.0635，P=0.0437)。两组患者均未出现与化疗有关的肝肾功能损害，但出现不同程度的骨髓抑制现象(可在一定时期内恢复，无远期骨髓抑制发生)，见表2。表2 两组骨髓抑制程度比较

　　3 讨论

　　脑胶质瘤的细胞生物学和病理学特点表明肿瘤细胞在脑组织中呈浸润性生长，与正常脑组织分界不清，手术难以彻底切除。使用手术显微镜也只能切除镜下能见到的局部肿瘤，亚临床病变不可能全部切除，自然会留下复发的隐患。放射治疗个体只能接受一定剂量的放射线，不可能反复照射，也不能够全身照射。因此寻找一种低毒或无毒的抗脑胶质瘤的药物，延长患者的生存期，提高患者的生存质量，确是临床所必需和当务之急。TMZ是一种新的咪唑四嗪类衍生物抗肿瘤药物，适于胃的酸性环境，食物对其影响不大，口服生物利用度为98%[1]。TMZ的细胞毒效应源于它对DNA碱基的强甲基化，对肿瘤细胞的核酸、蛋白质及肽亲核区发生作用[5]。在碱性条件下，TMZ可迅速断裂生成活性甲基重氮离子，由于脑肿瘤较周边组织具有更高的碱性pH值，其易于肿瘤部位激活、集聚。CCNU作为一种亚硝基脲类烷化剂，易透过血脑屏障，是目前临床较常使用的治疗颅内恶性胶质瘤的化疗药物之一，且毒性较低。在治疗颅内肿瘤上，国内外文献[2，57]普遍认为TMZ疗效明显，显示了良好的前景。曾宪起等[6]报道38例脑胶质瘤术后应用TMZ化疗，有效率达44.74%，明显高于CCNU组的11.77%(P<0.05)，指出TMZ比CCNU更明显地缩小肿瘤体积，改善患者的临床症状，提高其生活质量。2005年Stupp等[7]为全面评价替莫唑胺与同期放疗加辅助化疗与单纯放疗对于新诊断的高度恶性胶质瘤患者的疗效进行了一项临床Ⅲ期研究。结果显示两组中位生存时间分别为14.6月和12.1月;2年生存率分别为26.5%和10.4%：中位无肿瘤进展生存时间分别为6.9月和5.0月，且不良反应十分轻微。本研究结果显示，两组有效率经秩和检验差异有统计学意义(U=1.9675，P=0.0245)。TMZ组平均生存期为(14.5±2.5)月，明显高于CCNU组的(10.5±1.5)月(t=7.7611，P=0.000)。TMZ组的恶心、呕吐、乏力的不良反应率为31.3%，也明显低于CCNU组的56.3%(χ2=4.0635，P=0.0437)。TMZ组的骨髓抑制程度明显低于CCNU组(U=3.2314，P=0.0006)。进一步表明TMZ在加速脑胶质瘤细胞死亡，缩小肿瘤体积，延缓肿瘤复发，延长患者生命等方面具较好的临床疗效，值得临床推广应用。

　　【参考文献】

　　[1] 陈步东,杨玉山. 替莫唑胺治疗颅内恶性胶质瘤疗效观察[J]. 中国现代神经疾病杂志,2004,4(4)：220223.

　　[2] Stupp R, Dietrich PY, Ostermann Kraljevic S,et al. Promising survival for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme treated with concomitant radiation plus temozolomide followed by adjuvant temozolomide[J]. J Clin Oncol,2002,20(5):13751382.

　　[3] 周际昌.实用肿瘤内科学[M].2版.北京：人民卫生出版社,2003：4548.

　　[4] 秦凤展.肿瘤内科治疗学[M].1版.北京：人民军医出版社,2004：166.

　　[5] 曾宪起,杨树源. 单独应用替莫唑胺对手术后脑原发性恶性胶质瘤患者进行化疗的临床观察[J]. 现代神经疾病杂志,2003,3(5)：270273.

　　[6] 曾宪起,申长虹,浦佩玉,等. 应用替莫唑胺对照司莫司丁治疗恶性脑胶质瘤的疗效观察[J]. 中华神经外科杂志,2006,22(4)：204207.

　　[7] Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J]. N Engl J Med,2005,352(10)：987996.