芬太尼透皮贴剂治疗鼻咽癌放疗相关性口腔粘膜炎所致疼痛的疗效观察

    作者：程晶    作者单位：430023 武汉，华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心     【摘要】  目的 观察芬太尼透皮贴剂(多瑞吉)治疗鼻咽癌患者放疗中急性放射性口腔粘膜炎所致中、重度疼痛的控制作用，生活质量改善程度及治疗不良反应。方法 66例经病理确诊为鼻咽癌，在放疗过程中出现急性放射性口腔粘膜炎所致中、重度疼痛患者, 随机分为治疗组(多瑞吉+常规治疗)和对照组(常规治疗)各33例。观察两组患者放疗中及结束后镇痛作用、生活质量评分和不良反应。结果 疼痛缓解有效率治疗组为88%, 而对照组为33%, 两组差异有统计学意义; 生活质量明显改善治疗组优于对照组, 差异有统计学意义;不良反应主要为便秘、恶心呕吐、皮肤瘙痒及嗜睡,发生率低,均能耐受,用药结束后未见药物依赖。结论 芬太尼透皮贴剂控制急性放射性口腔粘膜炎所致中、重度疼痛的作用强、毒性低,能够明显改善患者的生活质量, 便于放疗顺利完成,从而有利于提高放疗疗效,具有较高的临床实用价值。

    【关键词】  多瑞吉 鼻咽癌 放射性粘膜炎 疼痛

    放射治疗是鼻咽癌首选治疗，急性放射性黏膜炎是鼻咽癌放疗中最常见的并发症, 发生率高达80%。该并发症不仅导致患者口咽疼痛, 严重者可导致放疗中断, 疗程延长, 从而影响肿瘤的放疗疗效。以往对急性放射性黏膜炎的治疗主要重视口腔黏膜保护、抗菌及消炎治疗,而忽视急性放射性黏膜炎所致口咽疼痛的处理,仅用表面局部麻醉药物治疗,效果不佳, 影响患者生活质量和放疗疗效。鉴于此，我们应用芬太尼透皮贴剂治疗33例放疗中因急性放射性黏膜炎所致口咽疼痛的鼻咽癌患者，并进行对照观察评价疗效，以期为临床用药提供参考。

    1  资料与方法

    1.1  病例入选标准

    （1）2005年1月～2006年12月经病理学确诊为鼻咽癌，首选治疗为放疗，放疗剂量为70 Gy/35次,5次/周，为排除化疗的影响，所有病例放疗前、中未行化疗。（2）于放疗中因放射性粘膜炎出现口咽疼痛，VAS(直观模拟标度尺评分法，Visual analogue scale)≥4分。（3）无呼吸困难、缺氧、高热、脑功能障碍、严重肝肾功能不全、心功能不全及对阿片类药物过敏者。（4）发病之前未曾应用过阿片类镇痛药物。

    1.2  实验设计

    依据上述标准，收集病例66例，其中男40例，女26例；年龄23～69岁，中位年龄为52岁。随机分为两组，治疗组及对照组各33例。当患者在放疗过程中出现口咽部粘膜溃烂伴疼痛或进食出现疼痛，VAS评分≥4分时，治疗组给予多瑞吉贴剂，用药量25 μg/h，每72 h更换贴剂，直至放疗结束。同时，对口咽放射性粘膜炎进行常规治疗，即采用抗生素、抗真菌和激素类药物治疗，溃疡局部喷涂表皮生长因子。对照组仅予上述常规治疗。

    1.3  观察指标及疗效评定

    1.3.1  疼痛程度分级标准  采用VAS评分，以0～10数字标尺表示疼痛强度。“0”表示无疼痛，“10”表示极度疼痛。1～3表示轻度疼痛,4～6表示中度疼痛,7～10表示重度疼痛。首次用药前记录1次，用药后每天上午9时记录1次，直至放疗结束。

    1.3.2  止痛效果评定标准[1]  于放疗中及结束后评价疼痛缓解度，0 度:未缓解(疼痛未减轻)；Ⅰ度：轻度缓解(疼痛减轻约1/4) ;Ⅱ度：中度缓解(疼痛减轻约1/2)；Ⅲ度：明显缓解(疼痛减轻约3/4 以上);Ⅳ度:完全缓解(疼痛消失)。疼痛缓解率是指中度以上的缓解率，即Ⅱ度以上的缓解者占全部受试者之比。

    1.3.3  生活质量评价标准[1]  采用我国于1990年制定的生活质量标准，分别记录患者放疗中及结束后在食欲、睡眠、精神、日常活动及与人交往等方面的得分情况(1～5分)加以对比。分数以患者自评结合医生观察核对得出。

    1.3.4  不良反应观察  观察呼吸、血压、心律变化，有无头痛、头晕、嗜睡、恶心呕吐、便秘、皮肤过敏等，并进行相关性判断记录。

    1.4  统计学方法

    计量资料用±s表示，用t检验；率的比较采用χ2 检验,P<0.05为差异有统计学意义。

    2  结果

    2.1  疼痛程度评价

    两组患者均在第3周出现中度疼痛，通过对照组观察发现，随着放疗剂量增加，疼痛逐步加重，在第5周达重度，VAS＞6分，直至放疗结束。而治疗组在第3周VAS评分≥4时给于多瑞吉治疗，每周VAS平均分均低于对照组, 并持续至放疗结束，两组间差异有统计学意义，见表1。表1  两组VAS比较

    2.2  止痛效果评价  治疗组疼痛缓解有效率为88%, 而对照组仅33%,两组间差异有统计学意义，见表2。表2  两组止痛效果比较

    2.3  生活质量评价

    与对照组比较, 治疗组患者的生活质量明显改善, 差异有统计学意义, 见表3。表3  两组生活质量的变化比较

    2.4  不良反应评价

    重点观察的芬太尼透皮贴剂毒副反应。两组治疗前后未出现明显的血常规、尿常规、肝肾功能的异常, 未出现因严重不良反应而停药者。仅在治疗组有头晕4例(12% )、恶心5例(15%)、呕吐4例(12%)、嗜睡3例(9%)、便秘6例(18%)、皮肤瘙痒3例(9%), 所有上述不良反应经对症处理后缓解。未出现呼吸抑制和药物依赖。

    3  讨论

    鼻咽癌的首选治疗即是放疗，放射性粘膜炎是治疗常见副反应，发生率高达80%左右[2，3]，严重程度与放疗方式、剂量、射线能量，病人体质等相关[46]。多在放疗的第3周出现，直至放疗结束，历时较长。据Weissman[7]研究指出，放射性黏膜炎所致疼痛多在放疗2、3周出现，于第5周出现重度疼痛，直至放疗结束。治疗中患者常因严重的口腔溃疡出现剧烈疼痛，无法正常饮食，导致其全身状况迅速下降，生活质量大大降低。有的甚至使既定的放射治疗被迫中止, 影响肿瘤治疗效果。以往对口腔溃疡的治疗主要重视口腔黏膜保护、局部止痛及抗菌消炎，然而在实践中我们发现仅对口腔溃疡局部处理并不能达到完全缓解疼痛目的，随着放射治疗的继续，黏膜损害将持续存在，直至治疗结束。为此，我们更加重视放疗中患者口腔溃疡的止痛问题，以期改善患者进食困难, 提高患者的生活质量。

    鼻咽癌患者因其口咽部粘膜炎溃烂伴严重疼痛而进食困难，常用口服止痛药存在应用困难问题。多瑞吉是目前唯一可供使用的阿片类透皮贴剂, 主要成分为枸橼酸芬太尼。芬太尼与吗啡同样为L受体激动剂, 镇痛效力是吗啡的75～100倍, 因其分子量小、脂溶性好和刺激性小, 适合于透皮给药。芬太尼缓慢而持续经皮进入人体，使血液和脑脊液中阿片类药物的浓度得到维持，从而减少了药物的波峰与波谷效应，避免了因口服药物不规律或食物对药物吸收的影响而引起的镇痛作用时好时坏的现象，也减少了胃肠道并发症的发生，提高了患者对阿片类药物镇痛疗法的依从性。近年来，人们将阿片类制剂应用于非癌性疼痛取得了较好的临床效果，尤其是芬太尼透皮贴剂显示出其优越性[8，9]。有关阿片制剂在非癌性疼痛中的应用，Kalso等[10]提出了以下建议:(1)采用合理的治疗仍不能达到足够止痛的持续的神经性疼痛和伤害性疼痛，应使用阿片类药物治疗；(2)阿片类药物应用的目的是缓解疼痛和改善患者的生活质量；(3)有规律间隔给予缓释阿片制剂；(4)持续监控阿片类药物的使用；(5)不能将阿片类药物作为终身治疗方法。基于以上建议，我院应用芬太尼透皮贴剂缓解鼻咽癌患者放疗所致的口咽部急性放射性粘膜炎伴严重疼痛。在本研究中, 治疗组疼痛缓解有效率为88%, 而对照组仅33%, χ2 检验差异有统计学意义, 研究表明治疗组放射性粘膜炎所致口咽疼痛的镇痛作用明显高于对照组。从生活质量评价上，治疗组明显优于对照组。从而可改善患者食欲、睡眠和情绪, 大大提高了放疗病人治疗期间的治疗顺应性, 显著改善了患者生活质量, 从而有利于提高放疗疗效。

    对阿片类药物的不良发应及成瘾性的恐惧，是影响合理用药的障碍。研究中对不良反应观察发现，芬太尼透皮帖剂的不良反应发生率较低，主要表现为头晕、恶心呕吐、嗜睡、便秘、皮肤瘙痒、局部过敏等。研究中未发现呼吸抑制等严重不良反应。对成瘾性观察从使用多瑞吉开始，至放疗结束后一周，未发现药物依赖。

    综上所述,芬太尼透皮帖剂是一种非创伤性的胃肠外镇痛用药，具有长效、稳定的血浆水平,生物利用度接近100%，镇痛作用强，不良反应轻，患者的依从性好。能够有效控制鼻咽癌放疗中放射性粘膜炎所致口咽疼痛，改善患者进食困难，提高患者的生活质量，便于放疗顺利完成,从而有利于提高放疗疗效,具有较高的临床实用价值。

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