结直肠癌患者对含奥沙利铂辅助化疗的耐受性
发表时间：2010-02-25 浏览次数：434次
结直肠癌患者对含奥沙利铂辅助化疗的耐受性作者：杨林，王金万，崔成旭，张弘刚，李玉升，黄 镜，周爱萍，依荷芭丽·迟，石远凯 作者单位：100021 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤研究所内科 【摘要】 目的 对结直肠癌根治术后接受含奥沙利铂（LOHP）辅助化疗患者的耐受性进行评价。方法 对2001年11月～2008年1月在我院接受含LOHP方案辅助化疗的250例患者的临床资料进行回顾性分析。包括三种化疗方案：LOHP联合持续灌注5氟尿嘧啶（5Fu）和甲酰四氢叶酸钙（LV）的两周方案（FOLFOX4）、LOHP联合快速输注5Fu和LV的三周方案（LOHP/Fu/LV）、LOHP联合口服卡培他滨的三周方案（XELOX）。结果 三种方案LOHP的相对剂量强度分别为99.4%、93.3%、100.5%。中位完成治疗周期数分别为8、6、6周期。不能耐受不良反应是患者提前终止治疗的主要原因。恶心（88.8%）、呕吐（45.6%）和外周神经毒性（71.2%）、中性粒细胞下降（38%）和血小板下降（55.6%）是最常见的不良反应。直肠癌患者与结肠癌相比，除了贫血的发生率稍高外，其他不良反应两组之间无明显差别。结论 本组患者对含奥沙利铂方案辅助化疗的耐受性较西方人差。疗效是否有差异还需等待生存的随访结果。 【关键词】 结直肠癌；辅助化疗；奥沙利铂；5氟尿嘧啶；耐受性 Tolerability of Oxalipltinbased Adjuvant Chemotherapy in Colorectal Cancer Patients YANG Lin， WANG Jinwan， CUI Chengxu， ZHANG Honggang，LI Yusheng，HUANG Jing，ZHOU Aiping, YIHEBALI Chi， SHI Yuankai Cancer Hospital & Institute, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical School, Beijing 100021, China Corresponding Author: WANG Jinwan, Email: jwwang@csco.org.cnAbstract：Objective To analyze the tolerability of oxaliplatinbased adjuvant chemotherapy in colorectal cancer patients.Methods Clinical data of 250 patients who had received oxaliplatinbased adjuvant chemotherapy from November 2001 to January 2008 in our hospital were analyzed retrospectively. There were three different chemotherapy regimens. Biweekly oxaliplatin combined with continuous intravenous infused 5 fluorouracil (5Fu) and leucovorin (LV) (FOLFOX4)、triweekly oxaliplatin combined with bolus 5Fu and LV(LOHP/Fu/LV) or orally capecitabine (XELOX).Results Relative dose intensity of oxaliplatin were 99.4%、93.3% and 100.5% respectively in these three regimens. The median number of completed treatment cycles were 8、6 and 6. The most common cause for withdrawing from treatment early was to be unable to tolerate the adverse effects (AEs). Nausea（88.8%）、vomiting（45.6%）、neuropathy（71.2%）、neutropenia （38%）and thrombocytopenia（55.6%） were the most frequent grade 3 or 4 AEs. Anaemia was more common in rectal cancer patients than in colon cancer patients.Conclusion Patients in our hospital who received oxaliplatinbased adjuvant chemotherapy were less tolerable than in western countries. It is necessary to us to expect the survival data to show if there are any difference between our patients and westerns. Key words：Colorectal cancer；Aadjuvant chemotherapy；Oxaliplatin；5fluorouracil；Tolerability 目前辅助化疗已成为提高根治术后结直肠癌患者无病生存期和总生存率的重要手段。公认的化疗方案仍然以氟尿嘧啶及其口服衍生物卡培他滨为主，并在此基础上联合奥沙利铂。早在1998年奥沙利铂就被批准在国内上市。我院大约自2000年开始将含奥沙利铂的方案应用于结直肠癌的术后辅助化疗，迄今已有近10年的经验。现进行回顾性分析，为进行临床规范化治疗提供依据。1 资料与方法 1.1 临床资料 收集了2001年11月～至2008年1月在我院接受根治性结直肠癌手术，术后接受含奥沙利铂方案辅助化疗的250例患者资料。所有患者均经病理证实为结、直肠腺癌。男134例，女116例。中位年龄55岁（16～76岁）。所有患者辅助化疗前一般状况评分（KPS评分）均在80分以上。结肠癌161例，直肠癌89例。65岁以上的患者50例（占20%）。按美国癌症联合会第6版TNM分期，T1 1例，T2 15例，T3 87例，T4 147例；N0 104例，N1 93例，N2 53例；Ⅰ期4例（1.6%），Ⅱ期 99例（39.6%），Ⅲ期147例（58.8%）。 1.2 化疗方案 所有患者均行根治术。结肠癌患者术后3～8周内开始辅助化疗。直肠癌（T3～4 N0～2M0）患者术后先辅助放疗或同步放化疗，然后开始辅助化疗。化疗方案分别为奥沙利铂（LOHP）联合5氟尿嘧啶（5Fu）和甲酰四氢叶酸（LV），或联合卡培他滨。化疗方案为：（1）LOHP联合5Fu静脉推注3周方案（LOHP/Fu/LV）：LOHP 130 mg/m2 第1天，LV 200 mg/m2 第1～5天，5Fu 300 mg/m2第1～5天，每21天为1周期共6周期；（2）LOHP联合5Fu持续静脉滴注双周方案（FOLFOX4）：LOHP 85 mg/m2 第1天,LV 200 mg/m2 第1天和第2天,5Fu 400 mg/m2静脉推注，第1天和第2天，5Fu 600 mg/m2持续输注22小时，第1天和第2天。每14天为1周期共12周期；（3）LOHP联合卡培他滨3周方案（XELOX）： LOHP 130 mg/m2 第1天,卡培他滨850～1 000 mg/m2，每天2次， 第1天～第14天，每21天为1周期,共6～8周期。 1.3 直肠癌患者同步放化疗方案 89例直肠癌患者中， 78例先接受了术后单纯放疗或同步放化疗，然后再行辅助化疗。其中单纯放疗7例，同步放化疗71例。放疗方法包括常规三野放疗46例、三维适形放疗（3DCRT） 或调强放疗（SIMRT）32例。放疗总剂量为50Gy。同步放化疗患者中，25例接受了LOHP联合卡培他滨同步化疗，LOHP剂量为50～70 mg/m2每周1次，连续2周停1周为1个周期，卡培他滨（1 300～1 600）mg（m2·d），分两次服用，连服2周停1周为1个周期，均接受2周期同步化疗。47例患者接受了单药卡培他滨（33例）（用法同上）或单药口服卡莫氟（13例）与放疗同步。 1.4 不良反应分度 按美国国立癌症研究所通用毒性分级标准（NCICTC）3.0版对不良反应进行分度。 1.5 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行分析。不良反应发生率之间的比较采用卡方检验。2 结果 2.1 化疗完成情况 250例患者中，完成FOLFOX4双周方案化疗的中位周期数是8，而完成三周方案的中位周期数为6，70%左右患者因为不能耐受化疗的不良反应而提前终止化疗。一部分外地患者因各种原因带方案回当地继续化疗，其中一部分并没有继续完成化疗。所有患者完成化疗情况见表1。表1 化疗完成情况 2.2 不同化疗方案不良反应发生率 恶心（88.8%）、呕吐（45.6%）是最常见的非血液学毒性，但3/4度反应发生率（分别为0和2%）并不高。各化疗方案之间恶心呕吐发生率相似。中性粒细胞下降和血小板下降常见，发生率分别为38%和55.6%，其中3/4度毒性分别为13.6%和8.8%，见表2。FOLFOX4方案组中性粒细胞下降发生率最高。71.2%的患者发生了神经毒性，但发生3度神经毒性的仅1.2%。LOHP/Fu/LV组神经毒性发生率最低。另外，所有患者中奥沙利铂过敏反应发生率为2.4%。 2.3 结肠癌和直肠癌患者不良反应发生率比较 由于绝大多数直肠癌患者化疗前进行了放疗，而且多数都采用了化放疗同步的方法，因此对结肠癌和直肠癌患者分开进行分析。78例行放疗的直表2 三种不同化疗方案所致不良反应发生率比较 *：所有程度不良反应三种方案两两之间的比较肠癌患者中，59%采用的是常规三野照射，41%采用的是3DCRT或SIMRT放疗技术。91%患者接受了同步化放疗，其中采用LOHP联合卡培他滨的占35%。结肠癌和直肠癌两组患者提前终止化疗的比率相似，分别为64.4%和68.5%（P=0.595）。提前终止化疗的原因仍然是不良反应。放疗中最常见的不良反应是腹泻，发生率为60%，3度腹泻为10%，无4度腹泻。其次是骨髓抑制（47%），主要表现为中性粒细胞下降。仅5例患者发生了放射性膀胱炎，表现为尿频和镜下血尿。本组接受辅助化疗的直肠癌患者血红蛋白下降发生率相对高于结肠癌组，但均为1/2度。未发现两组患者之间其他方面不良反应发生率有明显区别，见表3。表3 结肠癌和直肠癌不良反应发生率 *：所有程度不良反应在结肠癌和直肠癌患者之间的比较3 讨论 结直肠癌的辅助化疗已经从最初的5Fu/左旋咪唑（LEV）治疗12月发展到了目前的奥沙利铂/5Fu/LV治疗6月[15]。尤其是LOHP联合持续静脉输注5Fu的方案已被越来越多的应用于术后辅助化疗患者中。迄今为止国内没有结直肠癌辅助化疗的前瞻性临床试验结果报道。仅有少数几个回顾性研究分析了辅助化疗的疗效[68]，但都没有对辅助化疗耐受性的报道。本研究对我院应用含奥沙利铂方案行辅助化疗患者的耐受性进行了回顾性分析，旨在获得中国人群是否适合国外推荐的药物剂量。由于总生存率和无病生存期随访时间未到，尚未得出结果。 欧洲的MOSAIC试验[12]中1123例根治术后结肠癌患者接受了FOLFOX4方案进行辅助化疗，与不含LOHP的LV5Fu2方案对比，两组患者接受治疗的中位周期数都是12个周期，FOLFOX4治疗组和LV5Fu2组分别有74.7%和86.5%的患者完成了12周期治疗。按所有治疗周期计算，LOHP的剂量强度为每周34.2 mg/m2，相对剂量强度为80.5%，按含LOHP的治疗周期计算，LOHP的剂量强度为每周36.5 mg/m2，相对剂量强度为85.9%。美国的NSABPC07研究[34]中1247例患者，应用每周1次静脉快速输注的5Fu+LV和两周1次奥沙利铂，连用6周休2周，8周为1个疗程，共治疗24周（FLOX方案），这些患者实际接受LOHP的中位累积剂量为677 mg/m2（计划的累积剂量为765 mg/m2）。全球多中心的Ⅲ期临床研究No.16968 XELOXA中[9]，938例应用每3周为一个周期的XELOX方案行辅助化疗，奥沙利铂的相对剂量强度为87%，22%患者因毒性而退出了研究。导致患者提前终止治疗的毒性主要是消化道反应（8%），其次是血液学毒性（4%）和神经毒性（3%）。约1/3患者奥沙利铂需要减量，超过一半患者需要将治疗时间延迟。 我院接受FOLFOX4方案化疗的139例患者，完成治疗的中位周期数为8周期，完成12周期治疗的仅16.5%。111例接受3周方案治疗的患者，完成治疗的中位周期数都是6周期。只有约54%患者完成了6周期化疗。接受FOLFOX4方案治疗的患者，LOHP的剂量强度为每周42.3 mg/m2，接近标准剂量强度，相对剂量强度达99.4%。而接受3周方案治疗的患者，LOHP剂量强度和相对剂量强度也均较高，这是否可弥补治疗周期数的不足，还需要进行前瞻性观察。 本组患者没有接受足够周期化疗，多数原因是因为不能耐受化疗的不良反应。消化道反应和外周神经毒性以及骨髓抑制都很常见，与国外报道的一致。孙燕等的多中心Ⅱ期临床研究[10]以及国产奥沙利铂多中心临床验证研究[11]，采用的联合化疗方案是LOHP/Fu/LV三周方案，治疗晚期大肠癌。结果发现中国人中应用LOHP对大肠癌疗效和不良反应与欧洲的结果相近，多数患者耐受良好，主要不良反应也是恶心、呕吐和感觉神经毒性。国内近年报道的多是LOHP与氟尿嘧啶不同联合方式治疗晚期大肠癌的结果，且病例数很少，报道的不良反应与国外结果相似[1213]。 杨沛新等[14]报道了目前为止唯一较大样本辅助化疗的回顾性分析结果。他们总结了256例应用三种不同化疗方案（de Gramont的2周方案LV5FU 2组 98例、FOLFOX 4组87例以及XEOLOX组71例）行辅助化疗的结直肠癌患者的疗效和安全性。所有患者治疗的周期数为6～9周期。结果发现FOLFOX 4组不良反应，尤其是3/4度中性粒细胞减少（20.7%）和外周神经毒性的发生率（13.8%）在三组中最高，XELOX组相对较低。我院结果也发现，与FOLFOX4相比，XELOX组因不良反应而提前结束治疗的患者比例更低，中性粒细胞减少发生率相对较低，患者对XELOX的耐受性比FOLFOX4组更好。研究已经证明[15]，口服卡培他滨与静脉注射5Fu的疗效相似。不良反应方面，卡培他滨的手足综合征发生率高于5Fu/LV组，但恶心/呕吐及腹泻等消化道反应、中性粒细胞减少以及黏膜炎发生率显著减少。卡培他滨与LOHP 联合的XEOLOX方案一线或二线治疗晚期结直肠癌疗效不比FOLFOX4或LOHP联合每周1次高剂量持续输注5Fu的FUOX方案差[1618]。虽然XELOX方案组手足综合征发生率比FUOX高，但腹泻和粘膜炎发生率比FUOX低，3/4度白细胞、中性粒细胞以及粒细胞减少性发热发生率比FOLFOX4低。XELOX有可能成为FOLFOX的替代方案。 本组患者中，直肠癌患者贫血发生率高于结肠癌，但程度均为1/2度。其他不良反应发生率相似。贫血可能与放疗导致腹泻，营养不足有关。由于目前放疗技术改进，本组由放疗导致的放射性膀胱炎等不良反应发生率很低，主要是放射性肠炎，表现为腹泻。未发现因放疗或同步化放疗导致辅助化疗时不良反应加重。两组中未完成计划治疗周期患者的比例也相近。因此，患者提前终止治疗主要仍是化疗不良反应所致。 本回顾性分析发现，仅少数结直肠癌术后患者能按计划完成12个周期FOLFOX4方案化疗，半数患者可以完成6个周期三周方案化疗。国人对含奥沙利铂方案辅助化疗的耐受性较西方人差。疗效是否有差异还需等待生存的随访结果。国外的两个临床研究，方案中奥沙利铂和5Fu的累积总剂量不同，FOLFOX4方案的剂量远大于FLOX中的剂量。而两个试验报道的无病生存的结果却非常相似。按FOLFOX4方案接受12周期辅助化疗是大多数中国人不能耐受的。结直肠癌辅助化疗合适的剂量和联合给药方法仍需要进一步探索。【参考文献】[1] André T, Boni C, MounedjiBoudiaf L,et al. 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