CF加5Fu持续滴注联合CBP治疗晚期食管癌

【摘要】  目的 评价大剂量醛氢叶酸加5氟尿嘧啶(5Fu)持续48h滴注联合卡铂(CBP)方案治疗晚期食管癌的客观疗效及毒副反应，探索晚期食管癌较合理治疗方案。方法 对入选的33例晚期食管癌病人采用大剂量醛氢叶酸(200mg/m2)+5Fu(3.0 g/m2)持续48h滴注联合CBP方案进行治疗，平均2.61个疗程。结果 完全缓解（CR）3例，部份缓解(PR) 12例，稳定(NC) 17例，进展(PD)1例，有效率为45.45%。主要的毒副反应为恶心呕吐、脱发、骨髓抑制及口腔粘膜炎，经常规对症治疗后见好转。结论 大剂量醛氢叶酸+5Fu持续48h滴注联合卡铂方案治疗晚期食管癌有一定疗效，毒副反应较轻。

【关键词】  晚期食管癌/化学疗法 大剂量醛氢叶酸/治疗应用 CBP/治疗应用 5Fu/治疗应用

   0  引言

    顺铂（DDP）联合5氟尿嘧啶（5Fu）静脉滴注方案一直被认为是头颈部肿瘤化疗主要方案之一。卡铂（CBP）为第二代铂类抗癌药，其作用与DDP相似，主要引起靶细胞交叉联结，影响DNA的合成，同时阻止DNA的复制，从而抑制肿瘤细胞生长。有关国外文献报道[1]，CBP与DDP相比，其抗癌作用相当，但毒副作用较轻，尤其在肾毒性、胃肠道反应、神经毒性等较为显著，已有相当的随机研究资料支持CBP代替DDP用于卵巢癌的一线治疗。本临床研究在DF方案基础上，把DDP替换为CBP，5Fu采用持续48h滴注，并用大剂量醛氢叶酸进行生化调节，进一步研究该方案对晚期食管癌联合化疗的疗效与毒副作用，评价其临床应用价值。

    1  资料和方法

    1.1  病人选择

    我科从1999年8月～2004年12月期间采用上述治疗方案共收治晚期食管癌33例。Ⅲ期7例，Ⅳ期26例；出现淋巴结转移22例，肝转移5例，肺转移3例；术后复发3例；其中男性23例，女性10例。年龄39～76岁，中位年龄58.0岁。入选病人均经病理学、组织学及X线确诊为晚期食管癌病人。PS(功能状态)：0 ～3，WBC>4.0×109/L，PLT＞100×109/L，肝肾功能正常；以往化疗停止>1个月。

    1.2  方法

    醛氢叶酸(CF)200mg/m2加入5%葡萄糖500ml中静脉滴注2h，5Fu 0.5g于CF滴完后静脉推注，接着用5Fu 3.0g/m2持续48h滴注；CBP AUC=5加入5%G.S 250 ml滴注， 第1天。以上用法每3周重复一次。5Fu持续滴注采用美国百特公司(Baxter)的便携式输液泵(规格：REF C1009，Infusor LV5 5ml/h)来完成。

    1.3  观察指标

    疗效评价及毒副反应评价均按WHO推荐的实体瘤疗效及毒副反应评价标准。治疗期间详细记录病灶变化情况，血常规每周检查一次，肝肾功能每疗程前检查一次，治疗前后做详细体检及相关物理学检查，如胸片、CT及B超等以便进行疗效评价。详细记录化疗后的消化道反应，口腔粘膜炎，腹泻及手足综合征等副作用的发生情况。

    2  结果

    2.1  疗效

    总疗程数86次，平均疗程数为2.61次，其中3例达到CR，CR率为9.09%；12例达到PR，PR率为 36.36%，总有效率（CR+PR）为45.45%。17例为稳定；1例进展。

    2.2  毒副反应

    由于治疗前行外周静脉插管，故能有效地保护外周静脉。主要的毒副作用为:恶心呕吐、骨髓抑制、脱发、口腔粘膜炎等，未见毒性相关死亡。毒副作用情况，见表1。表1  33例病人病毒副反应情况（86个疗程）

    3  讨论

    DDP、5Fu联合化疗方案（DF方案）在进展期食管癌化疗中广为应用，被认为是食管癌化疗的标准方案[2]。有关DDP与CBP抗癌活性及毒副反应的对比研究，Sasaki Y[3]认为，DDP是治疗实体瘤的关键性药物，而CBP具有与DDP至少等效的抗癌活性，但神经毒性较低。另有Lipp HP等[4]研究认为，铂化合物（DDP、CBP及奥沙利铂）部分结构相似，但其治疗作用、药代动力学和不良反应均有显著差异。针对CBP方面毒副作用较DDP轻的特点，本研究在DF方案基础上，把DDP替换为CBP。

本方案中5Fu采用48小时持续滴注，并用CF做为生化调节剂进一步发挥5Fu的抗癌活性。从1984年开始，由法国de Gramont教授发起的GERCOD协作组在大肠癌化疗的临床研究中，发现了大剂量醛氢叶酸+5Fu持续48h滴注疗法(双周疗法，de Gramont方案)[5] 能大大发挥5Fu的抗癌活性且毒副反应明显减低。5Fu持续滴注较单次给药(bolus)有几个优点：(1) 可以提高5Fu的剂量强度；(2) 5Fu的半衰期较短(10～20min)，为周期特异性药物，持续滴注时间长有利于发挥较强抗癌作用；(3) 可以避免药物毒性蓄积，减少化疗的毒副作用。本项临床观察采用大剂量醛氢叶酸加5Fu持续48h滴注联合卡铂方案对晚期食管癌进行联合化疗，总有效率（CR+PR）为45.45%，与国外报道[6]的含DDP联合化疗方案疗效（30%～50%）相当，毒副作用明显降低。该方案的毒副作用主要为恶心、呕吐，其中Ⅰ～Ⅱ度者发生率为75.58%，Ⅲ～Ⅳ度发生率为2.33%。血液学毒性较低，白细胞下降发生率为38.37%。另外，口腔粘膜炎发生率较低（3.49%）。其他毒副作用多为Ⅰ～Ⅱ度，包括脱发、肾损害，其发生率分别为56.98%、2.33%。大多数毒副作用经常规对症治疗后均见好转，未出现相关死亡。1例（1.16%）出现Ⅳ度中枢神经系统（CNS）毒性。Saif MW等[7]认为，5Fu严重的中枢神经毒性反应与机体DPD（双氢嘧啶脱氢酶）水平及5Fu的剂量强度密切相关，机体DPD缺乏者使用5Fu治疗后可立即出现严重的神经毒性反应。出现Ⅳ度中枢神经系统（CNS）毒性患者于化疗后24小时内开始出现淡漠、压抑等症，48小时内进展为浅昏迷，经积极对症支持治疗，患者于2天内恢复神志，再行短时间对症支持治疗后病情得到完全康复。

    5Fu持续静滴时间长短与毒副作用发生密切相关，本方案5Fu采用持续48h滴注联合CBP，既保证了疗效，也明显地降低了相关的毒副作用，尤其适用于年老体弱者。该方案可在临床上推广。

【参考文献】  ［1］ Kelland LR, McKeage MJ. New platinum agents. A comparison in ovarian cancer[J].Drugs Aging, 1994,5(2):8595.

[2] 王留兴，李醒亚，王瑞林，等. 顺铂加5氟尿嘧啶联合治疗晚期食管癌156例[J].中华肿瘤杂志, 1999，21（5）：389391.

[3]Sasaki Y. Pharmacological approach to the platinum compounds[J]. Gan To Kagaku Ryoho,1992,19(4):456462.

[4] Lipp HP, Hartmann JT. Platinum compounds: metabolism, toxicity and supportive strategies[J]. Schweiz Rundsch Med Prax, 2005,94(6):187198.

[5] Gramont A,LouvetC,Andre T, et al. A review of GERCOD trials of bimonthly leucovorin plus 5fluorouracil 48h continuous infusion in advanced colorectal cancer:evolution of a regimen[J]. Eur J Cancer ,1998,34(5):619626.

[6] 周际昌. 食管癌[A].见：周际昌.实用肿瘤内科学[M].北京：人民卫生出版社,1999.463465.

[7] Saif MW, Wilson RH, Harold N,et al.Peripheral neuropathy associated with weekly oral 5fluorouracil, leucovorin and eniluracil[J]. Anticancer Drugs,2001,12(6):525531.