吉西他滨联合顺铂对蒽环类及紫杉类耐药的晚期乳腺癌的治疗

作者单位：宁波市鄞州人民医院，浙江 宁波 315040         【摘要】  ［目的］ 观察吉西他滨联合顺铂治疗耐蒽环类及紫杉类晚期乳腺癌的疗效及毒性反应。［方法］ 34例对蒽环类及紫杉类耐药的晚期乳腺癌患者，接受吉西他滨1 000mg/m2，静脉滴注，第1、8天；顺铂30mg/m2，静脉滴注，第1~3天；21天为1个周期。［结果］ 全组病例共完成116个周期，中位周期数为4个；1例（2.94%）完全缓解，15例（44.12%）部分缓解，12例（35.92%）病灶稳定，6例（17.85%）病灶进展，总有效率为47.10%。中位疾病进展时间为6个月，中位生存期为12.5个月；主要毒副反应为骨髓抑制及胃肠道反应。［结论］ 吉西他滨联合顺铂治疗耐蒽环类及紫杉类的晚期乳腺癌疗效较好，毒副反应较轻，可作为蒽环类及紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌的解救方案。

   【关键词】  乳腺肿瘤 吉西他滨 顺铂 药物疗法 疗效

    乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤，含蒽环类及紫杉类的化疗方案广泛应用于乳腺癌的一线治疗，但对上述药物治疗后出现的复发、转移尚无公认的标准替代方案。我科自2001年3月至2004年3月应用国产吉西他滨联合顺铂治疗含蒽环类及紫杉类药物化疗后出现的复发、转移晚期乳腺癌34例。

    1   材料与方法

    1.1   入选标准

    （1）病理组织学或细胞学检查证实的晚期乳腺癌；（2）接受两个或两个以上周期含蒽环类和(或)紫杉类方案（如CAF、AT方案等）治疗无效或失败；（3）肿瘤有可评价的客观指标；（4）年龄≤65岁，KPS≥70分，预计生存期>3个月；（5）肝肾功能、血常规、心电图正常。

    1.2   临床资料

    全组34例女性患者，年龄31岁~62岁，中位年龄46岁；34例患者均行改良根治术或根治术，绝经前20例，绝经后14例；雌激素受体阳性者21例，阴性者9例，不详者4例；单个或多个部位转移者分别为13例和21例；软组织、淋巴结转移者15例，肺转移13例，肝转移5例，肝、肺转移4例，肝、脑转移1例，骨转移3例；单用蒽环类化疗方案者20例，同时用蒽环类和紫杉类方案者14例，每例患者化疗4~6个周期，且距离最后一次化疗时间至少4周以上。

    1.3   治疗方法

    吉西他滨（江苏豪森药业股份有限公司）1 000mg/m2，静脉滴注，第1、8天；顺铂30mg/m2，静脉滴注，第1~3天，同时适量水化，21天为1个周期；每个病例至少用2个周期，2个周期后进行疗效评价。化疗前常规应用恩丹西酮、地塞米松及安定止吐。

    1.4   疗效评价

    疗效评价按WHO(1981年)统一评价标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），总有效率为CR+PR。不良反应按WHO抗癌药物不良反应标准分为0~Ⅳ度。疾病进展时间（time to progression，TTP）：指化疗开始到肿瘤出现进展的时间。生存期：从化疗开始到死亡或末次随访时间。

    1.5   统计方法

    数据统计分析软件采用SPSS10.0卡方检验比较，P＜0.05为差异有统计学意义。

    2   结   果

    2.1   客观疗效

    全组病例共完成116个周期，中位周期数4个（4~6）。34例可评价患者中，CR 1例(2.94%)，PR 15例（44.12%），SD 12例（35.29%），PD 6例（17.65%），总有效率（CR+PR）47.1%。曾用蒽环类方案者有效率为55.0%，曾用蒽环类+紫杉类方案者有效率为35.71%，差异无显著性（P>0.05）。软组织、淋巴结转移者疗效较好，内脏转移者次之，而脑转移、骨转移者疗效最差。近期疗效与影响因素见表1。中位TTP为6个月，中位生存期为12.5个月。

    2.2   毒副反应

    主要毒副反应为骨髓抑制和胃肠道反应，其中白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少Ⅲ~Ⅳ度发生率分别为14.71%、8.82%和14.71%，Ⅳ度血小板减少1例；恶心呕吐Ⅰ~Ⅱ度发生率为35.29%，无Ⅲ~Ⅳ度毒副反应发生。

    3   讨   论

    吉西他滨（gemcitabine）是细胞周期特异性药，主要作用于DNA合成期和晚G1期，并可阻止细胞由G1期进入S期。文献报道吉西他滨治疗晚期乳腺癌一线单药总有效率为37.0%[1]，对蒽环类和紫杉类耐药的转移性乳腺癌有效率为30.0%[2]。顺铂治疗乳腺癌有效率为20%~50%[3]，当其与其它化疗药物联合时可克服肿瘤对其的耐药性[4]。体外实验证实，吉西他滨与顺铂联合对多种培养的人肿瘤细胞有高度抗肿瘤协同作用，且其能抑制顺铂导致的DNA损伤的修复。临床研究报道，吉西他滨联合顺铂作为二线或三线治疗晚期乳腺癌的方案，缓解率为22.0%~62.5%，治疗蒽环类/紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌有效率为51.0%。本组研究结果总有效率为47.1%，与上述结果相似，低于一线治疗疗效(80%)，这与本组病例均经二、三线、多疗程治疗有关。

    根据影响化疗疗效的因素来分析：①本组中既往单用蒽环类治疗失败者疗效（55.0%）高于蒽环类+紫杉类治疗失败者（35.71%），这与肿瘤细胞耐药程度有关。有研究表明[5]，初治乳腺癌标本中多药耐药相关蛋白（MRP）有不同程度（50%~70%）表达，而在复发转移乳腺癌中，MRP表达明显高于初治乳腺癌患者，提示多药物多疗程化疗后耐药程度更严重。②月经状态：绝经后患者效率（57.14%）高于绝经前患者(40.0%)，但无统计学意义（P＞0.05），提示化疗效果与月经状态无关。③转移部位：文献报道[3]，软组织转移者比骨转移疗效好，内脏转移者疗效最差，中枢神经系统受累特别凶险。本组治疗效果与文献报道基本一致，淋巴结、软组织转移者疗效最高（53.33%），内脏转移者次之(43.48%)，脑及骨转移者最差。④激素受体情况：ER与PR阴性者化疗敏感性高于阳性者，而阳性者对内分泌治疗敏感性高。本资料中激素受体阴性者疗效（55.55%）高于阳性者（47.62%），无内分泌治疗者（53.85%）高于内分泌治疗者(42.86%)，但均P＞0.05，这可能与病例数少有关，须进一步扩大病例观察。

 本方案主要毒副反应为骨髓抑制和胃肠道反应。骨髓抑制中Ⅲ~Ⅳ度中性粒细胞减少、血小板减少发生率分别为8.82%和14.71%，这与患者已行多程化疗、骨髓造血功能低下有关，但未出现活动性出血。上述反应经用粒细胞集落刺激因子、白介素-11治疗均恢复正常；胃肠道反应中恶心呕吐较常见，经用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松及安定相应治疗，不影响化疗的正常进行。本组患者中位生存期12.5个月，中位TTP 6个月，说明吉西他滨与顺铂联合能有效地控制肿瘤生长、延长部分患者的生存期。

【参考文献】[1] Pssinger K,Karfmann M, Coleman R, et al. Phase Ⅱ study of gemcitabine as first-line chemotherapy in patients with advanced or metastatic breast cancer[J]. Anticancer Drugs, 1999, 10:155.

[2] Rha SY,Jeung H, Kim Y, et al. Efficacy of gemcitabine as a salvage treatment in breast cancer[C]. Proc ASCO, 2002, 21:A2038.

[3] 徐从高, 张茂宏, 杨兴季, 等译． 癌—肿瘤学原理与实践[M]． 济南:山东科学技术出版社, 2001.1589-1673.

[4] Heineman V. Gemcitabine plus cisplatin for the treatment of metastatic breast cancer[J]. Clin Breast Cancer, 2002, 3(Suppl 1): S24-S29.

[5] 徐兵河． 蒽环类耐药性乳腺癌的治疗策略[A]. 孙燕, 马军． 中国临床肿瘤学专辑［M］． 北京：中国协和医科大学出版社, 2006. 330-337.