羟基喜树碱联合草酸铂、醛氢叶酸、氟尿嘧啶治疗晚期大肠癌32例

作者:孙萍,陈小兵,罗素霞

作者单位：开封市肿瘤医院，河南 开封 475003      【摘要】  ［目的］ 评价羟基喜树碱（HCPT）联合草酸铂（L-OHP）、醛氢叶酸（CF）和氟尿嘧啶（5-Fu）方案治疗晚期大肠癌近期疗效和毒副反应。［方法］ 32例晚期大肠癌给予L-OHP 100mg/m2，静脉滴入，2h，d1；HCPT 6mg/m2，静脉滴入，2h，d1~5；CF 100mg/m2，静脉滴入，2h，d1~5；5-Fu 500mg/m2，静脉滴入，6~8h，d1~5（CF用后），21天为1个周期。每例治疗2~4个周期后进行疗效和毒副反应评定。［结果］ CR 4例（12.5%），PR 13例（40.6%），SD 10例（31.3%），PD 5例（15.6%）。总有效率为53.1%（17/32）。［结论］ HCPT联合L-OHP、CF、5-Fu治疗晚期大肠癌有较高的近期疗效，主要毒副作用是白细胞下降和腹泻。

   【关键词】  大肠肿瘤

    大肠癌是目前我国常见的恶性肿瘤，术后复发转移和不能手术切除者，全身化疗仍然是治疗的主要方法。因此，探索有效的化疗方案，以提高大肠癌的化疗效果，延长患者生存期，改善患者生存质量，仍是临床面临的课题。我们自2003年1月至2006年1月以羟基喜树碱（HCPT）联合草酸铂（L-OHP）、醛氢叶酸（CF）、氟尿嘧啶（5-Fu）方案治疗晚期大肠癌患者32例，观察其近期疗效及毒副反应。

    1   材料与方法

    1.1   一般资料

    本组男性17例，女性15例，年龄35~70岁，中位年龄53岁，原发灶为结肠癌19例，直肠癌13例，Ⅲ期18例，Ⅳ期14例，均为初治（初次化疗），其中肝转移10例，腹膜后淋巴结转移9例，肺转移7例，盆腔转移3例，全组均有可测量的＞2cm转移病灶。Karnofsky评分≥60分，血常规、肝、肾功能均正常，预计生存期＞3个月，化疗完成2~6个周期。

    1.2   治疗方法

    HCPT 6mg/m2，静脉滴入，2h，d1~5；L-OHP 100mg/m2，静脉滴入，2h，d1；CF 100mg/m2，静脉滴入，2h，d1~5；5-Fu 500mg/m2，静脉滴入，6~8h，d1~5（CF用后），21天为1个周期，化疗前30min常规给以恩丹西酮或格拉司琼预防消化道反应，每个病例至少接受2个周期化疗后评价疗效，用草酸铂当日及其后2天内忌冷食、冷饮、接触冷物质。化疗期间一周复查一次 血常规。

    1.3   观察指标

    按WHO标准[1]进行疗效评定，完全缓解（CR）：可见病变完全消失，超过1个月；部分缓解（PR）：肿瘤缩小50%以上，时间不少于4周；稳定（SD）：肿瘤缩小不及50%或增大不超过25%；进展（PD）：一个或多个病变增大25%以上或出现新病变。毒副反应按WHO抗癌药物毒性标准分0~Ⅳ度[1]。

    2   结   果

    2.1   近期疗效

    本组32例共完成72个周期，CR 4例（12.5%），PR 13例（40.6%），SD10例（31.3%），PD 5例（15.6%），总有效率（CR+PR）为53.1%。

    2.2   毒副反应

    32例共行72个周期化疗，主要毒副反应为骨髓抑制和消化道反应（表1）。骨髓抑制主要表现为白细胞数下降，发生率为50%，其中Ⅲ~Ⅳ度下降发生率为26.4%，消化道反应主要表现为恶心、呕吐和腹泻，恶心呕吐发生率为50.0%，主要为Ⅰ~Ⅱ度，发生率41.7%；Ⅲ 度发生率为8.3%。腹泻发生率为61.1%，其中Ⅲ~Ⅳ度发生率为29.2%。神经毒性为外周感觉神经异常，表现为手足和口周感觉异常，感觉迟钝，遇冷引起和(或)加重，本组发生率为23.6%，但均为Ⅰ~Ⅱ度，停药后可很快恢复。

    3   讨   论

    在大肠癌化疗中，5-Fu仍然是基本的药物，单药近期有效率为20%[2]。应用5-Fu生化调节剂CF可增强5-Fu的生物活性，加强并延长5-Fu对胸苷酸合成酶的竞争性抑制，增加5-Fu的抗肿瘤作用。第3代铂类药物L-OHP是近来很受临床关注的新药，其在体内与DNA结合的速度较DDP快10倍以上，而且结合牢固，有更强的细胞毒作用，对多种肿瘤细胞有抗瘤作用，其中包括对大肠癌细胞株有明显的抑制作用[3]，单药治疗大肠癌有效率达13.9%[4]。据报道，在曾用5-Fu治疗耐药的大肠癌患者中仍有10%的有效率，同时L-OHP的毒副作用相对较轻，与DDP比较，消化道反应少，血液毒性轻，无肾毒性，虽常见外周神经感觉异常，但为可逆性。L-OHP与5-Fu有协同增效作用，L-OHP与LV/5-Fu治疗晚期大肠癌已取得较好的疗效[5]。但是，临床上仍有50%左右的晚期大肠癌患者对L-OHP与LV/5-Fu化疗方案耐药。

    喜树碱类药物是目前惟一的拓扑异构酶Ⅰ（topoisomerase Ⅰ，TopoⅠ）抑制剂，羟基喜树碱（HCPT）是喜树碱的天然衍生物。体外实验研究表明，HCPT主要作用于S、G1、G2期，对G0期无效，作用机制是选择性抑制TopoⅠ，使DNA断端不能结合，造成DNA断裂，阻止RNA合成转录，干扰细胞分裂，在多种细胞调控蛋白协同参与下导致癌细胞凋亡。与其他常用的抗肿瘤药物无交叉耐药。胃肠道组织中TopoⅠ含量较高，从而提供了选择HCPT用药的依据。另外，基础研究发现L-OHP与HCPT合用可以促进细胞凋亡[6]，有协同与相加作用。从上述药物作用机制可以看出，该方案具有合理性。本组３２例患者在应用L-OHP、LV/5-Fu联合的基础上，再加用HCPT，近期疗效为53.1%，与国内孙清等[7，8]报道的有效率（53.3%、50.0%）接近。本组主要的毒副反应为血液学毒性和胃肠道反应。白细胞下降发生率为50.0%，其中Ⅲ~Ⅳ度白细胞下降发生率26.4%。我们建议，对基础血象低、年龄偏大、多次化疗及前一周有白细胞下降者，化疗结束后及时复查血常规，必要时应及时给予G-CSF治疗。腹泻为本方案常见的副作用，发生率为61.1%，其中Ⅲ~Ⅳ度发生率29.2%，建议对腹泻每天＞5次者，应停用化疗，积极对症治疗。

    综上所述，HCPT联合L-OHP、LV/5-Fu方案治疗晚期大肠癌有效率较高，毒副反应病人可耐受，值得进一步研究推广。但要严格掌握化疗适应证，积极防治化疗导致的白细胞下降，控制腹泻，以保证治疗的安全。

【参考文献】[1] 孙燕, 周际昌. 临床肿瘤内科手册[M]. 北京：人民卫生出版社，2003.106-110.

[2] 周际昌. 实用肿瘤内科学[M]. 北京：人民卫生出版社, 2005.603-604.

[3] Bleiberg H. Oxaliplatin (L-OHP）: a new reality in colorectal cancer[J]. Br J Cancer,1998,77(Supp1 4):1-3.

[4] 孙燕, 管忠震, 金懋林, 等. 奥沙利铂单药与氟尿嘧啶—甲酰四氢叶酸钙联合应用治疗晚期大肠癌Ⅱ期临床实验报告[J]. 癌症, 1999, 18（3）：237-240.

[5] Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Treatment in advanced colorectal cancer[J]. J Clin Oncol, 2000, 18(16):2938-2947.

[6] 赵晖, 薛明, 陶钩, 等. 羟基喜树碱和奥沙利铂联合应用对大肠癌细胞凋亡的影响[J]. 中国肿瘤临床, 2006, 33（6）：349-352.

[7] 孙清, 赵伟, 毛永兴, 等. OLF方案联合羟基喜树碱治疗30例晚期大肠癌疗效观察[J]. 中国肿瘤临床与康复, 2004, 11（2）：171-172.

[8] 刘萍. 羟基喜树碱联合化疗治疗大肠癌60例临床观察[J]. 中国肿瘤临床与康复, 2004, 11（4）：313-314.